来源：探索干细胞
近日，国家药品监督管理局批准了纳武利尤单抗注射液（英文名：Nivolumab Injection）的进口注册上市申请，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。纳武利尤单抗注射液是我国批准注册的首个以PD-1为靶点的单抗药物，对解决我国肿瘤患者临床用药的可及性有积极意义。
PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，也是过去几年中治疗癌症最成功的方法之一，被誉为“抗癌神药”，连美国前总统卡特都为其代言。该疗法旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。 事实上，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为多种癌症如转移性黑素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC），肾细胞癌（RCC）和膀胱或尿路上皮癌的前线治疗药物。目前PD-1/PD-L1抑制剂也正接受许多其他癌症类型的临床试验，以评估其在乳腺癌、血液恶性肿瘤等癌症治疗中的作用。
PD-1、PD-L1）/ L2抑制剂免疫疗法的机制（图片来源：Trends Mol Med）
PD-1和PD-L1是受体-配体系统，在肿瘤微环境中它们彼此连接，从而阻断抗肿瘤免疫反应。PD-1主要在免疫系统的T细胞上表达，而PD-L1在癌细胞和抗原呈递细胞上。因此，阻断PD-1和PD-L1相互作用的抑制剂能引起T细胞介导的抗肿瘤免疫作用的复活，激活T细胞介导的免疫反应。临床研究表明阻断PD-1和PD-L1的抗体对许多晚期恶性肿瘤具有可靠的效果。抑制PD-1和PD-L1相互作用的单克隆抗体（mAb）克服了常规抗癌疗法的缺点，并可增强部分T细胞功能，缩小实体肿瘤，抑制晚期肿瘤和转移，进而全面提高患者的生存率。
本文将介绍PD-1/PD-L1抑制剂在国内外的研究现状，并对已上市的5种PD-1/PD-L1抑制剂进行疗效分析，以及列举国内外正在进行的PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验，进而剖析整个PD-1/PD-L1产业的现状与发展前景。
国外PD-1/PD-L1抑制剂的研究现状
数百项关于抗PD-1和PD-L1单克隆抗体的临床试验正在积极开展中，其中一些已经进入3期临床试验。FDA已经批准了部分针对一系列人类癌症的抗PD-1和PD-L1单克隆抗体，并且使许多患者受益。
目前，全球已经有5种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，包括默沙东的Pembrolizumab（Keytruda®）、百时美施贵宝的Nivolumab（Opdivo®）、罗氏的Atezolizumab（Tecentriq®）、辉瑞/默克的Avelumab（Bavencio®）、阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi®），前两个是PD-1抑制剂，其它是PD-L1抑制剂。
（一）国外已上市的PD-1抑制剂
缩略语：总生存期OS、无进展生存期PFS、完全缓解CR、部分缓解PR、客观缓解率ORR、缓解持续时间DOR、风险比HR、无复发生存率RFS、微卫星不稳定性高MSI-H、错配修复缺陷 dMMR、野生型 WT、突变型 MT、肿瘤比例评分 TPS
Pembrolizumab（Keytruda®）
|
适应症
|
临床试验数据
|
|
非小细胞肺癌（NSCLC）
|
Keytruda+卡铂+培美曲塞组的ORR为55%，卡铂+培美曲塞组为29%；Keytruda+卡铂/培美曲塞组的中位PFS为13个月，卡铂/培美曲塞组为8.9个月；与单独化疗相比，Keytruda加化疗的组合显著改善了OS，死亡风险降低36％，HR = 0.64；DOR≥6个月的占93%；TPS≥50％、TPS≥20％、TPS≥1％的中位OS分别为20.0个月（vs化疗组12.2个月）、17.7个月（vs化疗组13.0个月）和16.7个月（vs化疗组12.1个月）
|
|
黑色素瘤
|
未达到中位OS，Yervoy组为16.0个月，Keytruda组显著改善OS，HR=0.68，P无统计学差异；半年PFS率为46%，Yervoy组为27%；ORR为34%（CR=6%，PR=27%），Yervoy组ORR为12%（CR=1%，PR=10%）
|
|
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）
|
ORR为16%（CR=5%，PR=11%）
|
|
转移性尿路上皮癌（mUC）
|
ORR为29%（CR=7%，PR=22%）
|
|
胃癌或胃食管交界处癌
|
ORR为13.3%（CR=1.4%，PR=11.9%）；DOR为2.8+~19.4+个月，58%的DOR＞6个月，26%的DOR＞12个月
|
|
经典霍奇金淋巴瘤（cHL）
|
ORR为69%（CR=22%，PR=47%）；中位DOR为11.1个月
|
|
纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）
|
ORR为45%（CR=11%，PR=34%）
|
|
MSI-H/dMMR 晚期实体瘤
|
（1）结直肠癌 ORR为36% （2）其它实体瘤 ORR为46%
|
|
晚期宫颈癌
|
ORR为14.3%（CR=2.6%，PR=11.7%）；91%的DOR＞6个月
|
Nivolumab（Opdivo®）
|
适应症
|
临床试验数据
|
|
非小细胞肺癌（NSCLC）
|
非鳞非小细胞肺癌:
中位OS为12.2个月，多西他赛组9.4个月；一年生存率为51%，多西他赛组39%；ORR为19％（56/292; 4例完全缓解），多西他赛组为12％（36/290; 1例完全缓解）；中位DOR为17个月，多西他赛组为6个月；中位PFS为2.3个月，多西他赛组为4.2个月。
鳞状非小细胞肺癌:
ORR为20％（27/135; 1例完全缓解），多西他赛组为9％（12/137; 0例完全缓解）；一年生存率为42%，多西他赛组为24％；未达到DOR，多西他赛组为8.4个月；中位PFS为3.5个月，多西他赛组为2.8个月；与多西他赛组相比，Opdivo组的死亡风险降低了41％。
|
|
黑色素瘤
|
BRAF WT和BRAF MT转移性黑色素瘤（一线治疗）
Opdivo+Yervoy组的中位PFS为11.5个月，Opdivo组为6.9个月，Yervoy组为2.9个月；Opdivo+Yervoy组ORR为50%（CR=8.9％，PR=41％），Opdivo组ORR为40%（CR=8.5％，PR=31％），Yervoy组为14%（CR=1.9％，PR=12％）
BRAF V600 WT 转移性黑色素瘤（一线治疗）
中位OS未达到，达卡巴嗪组为10.8个月，HR=0.42，P值无统计学差异；中位PFS为5.1个月，达卡巴嗪组为2.2个月，HR=0.43，P值无统计学差异；ORR为34％（CR=4％，PR=30％），达卡巴嗪组为9％（CR=1％，PR=8％）；一年生存率为73%，达卡巴嗪组为42%
接受全面切除淋巴结（III期）或转移性（IV期）的黑色素瘤（辅助治疗）
18个月RFS为66.4％，Yervoy组为52.7％；Opdivo组复发风险降低35％
|
|
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）
|
一年生存率为36%，标准治疗组为17%；PFS的HR为0.89；ORR为13.3％，标准治疗组为5.8％
|
|
肾细胞癌
|
中/低风险的晚期肾细胞癌（一线治疗）
Opdivo+Yervoy组的中位OS尚未达到，舒尼替尼为25.9个月；Opdivo+ Yervoy组ORR为41.6％（177/425; CR=9.4％[n = 40]，PR=32.2％[n = 137]），舒尼替尼组为26.5％（112/422; CR=1.2％[n = 5]; PR=25.4％[n = 107]）（P <0.0001）；Opdivo + Yervoy组的PFS为11.6个月，舒尼替尼组为8.4个月，HR=0.82，P值没有统计学意义
先前用过抗血管生成疗法治疗的晚期肾细胞癌
中位OS为25个月，依维莫司组为9.6个月，HR=0.73；ORR为21.5%，依维莫司组为3.9%；DOR为23.0%，依维莫司组为13.7%；长期随访：两年生存率为52%（vs 42%），三年生存率为39%（vs 30%），三年中位OS为25.8个月（vs 19.7个月）
|
|
转移性尿路上皮癌（mUC）
|
ORR为19.6%，其中PD-L1表达≥1％的患者（31/124）ORR为15.1％，PD-L1表达<1％（22/146）的为25％；中位DOR为 10.3个月
|
|
肝细胞癌（HCC）
|
ORR为18.2％（28/154），CR=3.2％（5/154），PR=14.9％（23/154）；在PD-L1非表达者和表达者中均观察到总体响应；中位DOR为16.6个月，其中持续时间≥6个月的有91％，持续时间≥12个月有55％；中位响应时间为2.8个月
|
|
MSI-H/dMMR结直肠癌
|
ORR为32%（CR=2.7%，PR=30%），先前用奥沙利铂、氟嘧啶、伊立替康治疗过的患者ORR为28%（CR=1.9%，PR=26%）；DOR均未达到
|
|
经典霍奇金淋巴癌（cHL）
|
在自体造血干细胞移植（HSCT）治疗后复发或有疾病进展的患者，ORR为69%（CR=14%，PR=55%）；在自体造血干细胞移植（HSCT）和brentuximab vedotin治疗后复发或有疾病进展的患者，ORR为66%（CR=6%，PR=60%），中位DOR为13.1个月
|
（二）国外部分在研PD-1抑制剂
|
药物
|
药厂
|
临床试验阶段
|
适应症
|
|
Cemiplimab（REGN2810）
|
再生元、
赛诺菲
|
Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
|
复发或转移性铂类难治性宫颈癌（临床Ⅲ期）；晚期皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤和其他皮肤恶性肿瘤（Ⅱ期）等
|
|
AMP-224
|
阿斯利康
|
Ⅰ期
|
结直肠癌等
|
|
MEDI0680（AMP-514）
|
阿斯利康
|
Ⅰ/Ⅱ期
|
透明细胞性肾细胞癌等
|
|
PDR-001
|
诺华
|
Ⅰ/Ⅱ期
|
三重阴性乳腺癌；胰腺癌；
黑色素瘤；子宫内膜癌等
|
|
BCD-100
|
Biocad
|
Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
|
黑色素瘤、非小细胞肺癌
|
|
TSR-042
|
Tesaro
|
Ⅰ期
|
实体瘤
|
|
JNJ-63723283
|
强生
|
Ⅰ/Ⅱ期
|
多发性骨髓瘤、前列腺癌、尿路上皮癌
|
|
PF-06801591
|
辉瑞
|
Ⅰ期
|
实体瘤
|
|
BI-754091
|
勃林格殷格翰
|
Ⅰ期
|
实体瘤
|
（三）国外已上市的PD-L1抑制剂
Atezolizumab（Tecentriq®）
|
适应症
|
临床试验数据
|
|
非小细胞肺癌（NSCLC）
|
中位OS为13.8个月，多西他塞组为9.6个月；一年生存率为55%，多西他塞组为41%；18个月生存率为40%，多西他塞组为27%；中位DOR为16.3个月，多西他塞组为6.2个月；ORR为14%，多西他塞组为13%；中位PFS为2.8个月，多西他塞组为4.0个月，HR=0.95
|
|
转移性尿路上皮癌（mUC）
|
ORR为23.5%（CR=6.7%，PR=16.8%）
|
Avelumab（Bavencio®）
|
适应症
|
临床试验数据
|
|
转移性梅克尔细胞癌（mMCC）
|
ORR为33%（CR=11%，PR=22%）；DOR＞6个月的有86%，DOR＞12个月的有45%
|
|
转移性尿路上皮癌（mUC）
|
ORR＞13个星期的有30%，CR的有9%，PR的有21%；ORR＞6个月的有26%（CR＞6个月的有9%，PR＞6个月的有17%）
|
Durvalumab（Imfinzi®）
|
适应症
|
临床试验数据
|
|
非小细胞肺癌（NSCLC）
|
中位PFS为16.8个月，安慰剂组为5.6个月；与安慰剂组相比，进展或死亡风险的减少48％，HR = 0.52；12个月PFS为56％，安慰剂组为35％；18个月PFS为44％，安慰剂组为27％；ORR 为26％（CR=1％、PR=25％），安慰剂组为14％（CR=0％、PR=14％）
|
|
转移性尿路上皮癌（mUC）
|
ORR为17%（CR=2.7%，PR=14.3%），先前接受铂类治疗后的患者ORR为24%；中位DOR为6个星期
|
（四）国外部分在研PD-L1抑制
|
药物
|
药厂
|
临床试验阶段
|
适应症
|
|
M7824
|
默克
|
Ⅰ/Ⅱ期
|
实体瘤
|
|
CX-072
|
CytomX Therapeutics
|
Ⅰ期
|
实体瘤
|
|
FAZ-053
|
诺华
|
Ⅰ期
|
非小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，子宫内膜癌等
|
|
LY-3300054
|
礼来
|
Ⅰ期
|
非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌
|
|
CA-170
|
Curis
|
Ⅰ期
|
实体瘤、淋巴瘤
|
国内PD-1/PD-L1抑制剂的研究现状
国内对PD-1/PD-L1抑制剂的研发起步较晚，但目前也呈现出蓬勃发展的势头，已经有十多家药厂的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验。其中，信达、君实和恒瑞PD-1抗体的上市申请已经获得了国家药监局受理，有望尽快上市。另外，除了已经率先在中国上市的纳武利尤单抗，其他4个已被FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂也正在中国开展临床试验，相信很快能够得到CFDA的批准，造福中国患者。
国内在研PD-1/PD-L1抑制剂
|
药名
|
药厂
|
临床试验阶段
|
适应症
|
靶点
|
|
SHR-1210
|
恒瑞医药
|
Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
|
胃癌或胃食管交界处癌；经二线及以上化疗失败的复发或转移的鼻咽癌；晚期肝细胞癌等
|
PD-1
|
|
JS001
|
君实生物、
君盟生物
|
Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
|
复发性或转移性鼻咽癌；晚期或复发伴EGFR敏感突变、T790M阴性非小细胞肺癌等
|
PD-1
|
|
BGB-A317
|
百济神州
|
Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
|
非小细胞肺癌、食管鳞癌、肝细胞癌等
|
|
|
IBI308
|
信达生物
|
Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
|
晚期的或转移性鳞状非小细胞肺癌等
|
PD-1
|
|
GB226
|
嘉和生物
|
Ⅰ/Ⅱ期
|
晚期和/或复发实体瘤/淋巴瘤
|
PD-1
|
|
GLS-010
|
誉衡制药、药明康德
|
Ⅰ期
|
晚期实体瘤
|
PD-1
|
|
LZM009
|
丽珠医药
|
Ⅰ期
|
晚期实体瘤
|
PD-1
|
|
HX008
|
翰中生物、翰思生物、康方生物
|
Ⅰ期
|
局部晚期或转移性实体瘤
|
PD-1
|
|
SHR-1316
|
恒瑞医药
|
Ⅰ期
|
晚期恶性肿瘤
|
PD-L1
|
|
KN035
|
康宁杰瑞、思路迪生物
|
Ⅰ/Ⅲ期
|
晚期实体瘤；不能手术切除或转移性的胆道癌
|
PD-L1
|
|
ZKAB001
|
兆科药业
|
Ⅰ/Ⅱ期
|
骨肉瘤；尿路上皮癌
|
PD-L1
|
|
CS1001
|
基石生物
|
Ⅰ/Ⅱ期
|
复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤等
|
PD-L1
|
|
BAT1306
|
百奥泰生物
|
Ⅰ期
|
实体瘤
|
PD-L1
|
PD-1/PD-L1抑制剂用于联合疗法
基于临床数据，PD-1/PD-L1抑制剂已被证明是成功的免疫疗法方案。考虑到单一疗法的安全性和更好的临床活性，该领域正朝着新型组合疗法的方向发展，如其他免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抑制剂）、激酶抑制剂、化疗药物等与PD-1/PD-L1抑制剂组合使用。 FDA已经批准PD-1抑制剂Opdivo与CTLA-4抗体Yervoy联用治疗黑色素瘤。
PD-1/PD-L1与其他检查点抑制剂的联合治疗正处于临床试验中，例如
（1）用于预先靶向PD-1/LAG3实体瘤的“nivolumab+BMS-936558”I期研究（NCT01968109）；
（2）用于靶向B细胞淋巴瘤中的PD-1/4-1BB的“nivolumab+urelumab”的II期研究（NCT02845323）。
激酶抑制剂，如VEGF抑制剂（贝伐单抗）联合Nivolumab正处于I期研究（NCT01454102）。另一项I / II期研究（NCT02130466）正在招募使用BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合应用Pembrolizumab的黑素瘤和其他实体瘤患者。
总结
PD-1 / PD-L1抑制剂在过去几年中取得了令人瞩目的成就，其单独或与其他化疗或免疫治疗药物或其他方式（例如手术或放疗）组合使用，可显着提高总体生存率或治愈率。（尽管PD-1/PD-L1抑制剂在临床上对肿瘤有很强的治疗效果，但它仅限于特定类型的癌症，这也归因于PD-1/PD-L1在肿瘤微环境中的不充分和异质表达。） 目前，国内外药企都在火速推进各自的临床项目，正在研究PD-1/PD-L1抑制剂的单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。另外，对于已经上市的几个PD-1药物，研究人员也在积极地进行临床试验以拓展其适应症，以及研究相关的联合疗法。
国内药企虽然研究起步较晚，但是国内多项临床试验以及国际IND申报正在进行，相信很快会有中国研制的第一个PD-1/PD-L1抑制剂上市。我们也希望看到更多的患者由此获益，共同见证PD-1的神奇疗效。
|
