▉ 前言

上一期推送中我们为大家介绍了免疫恢复过程中，iTreg细胞和TGF-β细胞因子的作用，它们作为免疫反应的“镇静剂”，在威胁得到控制的时候，避免免疫反应进一步增强（物极必反）。本期推送中，我们将进一步学习免疫恢复过程T细胞经历的变化及其作用机制。

随着威胁的解除，APC提呈抗原数量降低，固有免疫带动适应性免疫水平降低，免疫反应得到控制。然而，仅仅控制源头还不行，因为T细胞还处于活化状态，面对“投降”的敌兵，如果“T将军”率领的部队还保持高昂的斗志，很容易对机体造成损伤。因此，我们接下来要做的工作是“稳住T”。

▉CTLA-4和PD-1\PD-L1

免疫激活过程中，初始T细胞在TCR与APC的MHC-肽识别后，通过T细胞CD28分子与APC表面B7分子结合，实现T细胞活化。然而B7分子对CD28并非“情有独钟”，它也可以和CTLA-4结合，而且其亲和强度是CD28的数千倍。那么，CTLA-4何许人也？

CTLA-4同CD28，均为免疫球蛋白相关受体家族成员，负责T细胞免疫调节的各方面。在大多数T细胞表达CD28的同时，CTLA-4在初始T细胞中孕育，存储于细胞内。距离本轮T细胞活化约两天后，CTLA-4开始由初始T细胞内部转移到细胞表面，抢占几乎所有的APC B7位点。自此，CD28“形单影只”。CTLA-4不会使初始T细胞活化，适应性免疫逐渐关闭。“T部队后备力量”被扼杀，那么“T部队老将”呢？

随着“T部队老将”驰骋沙场，在细胞表面逐渐赋予PD-1标志。作为PD-1的搭档，PD-L1在多种炎性组织中表达。当PD-1和PD-L1结合，“T部队老将”就像喝醉了一样，不能继续执行任务。（如此设计，可以避免混乱，即不会牵连其他刚打响的战役，在那个战场上，那里的将军依然是英姿飒爽，奋勇杀敌。）

生物学上，CTLA-4和PD-1被称作“免疫检查点”，发挥负免疫调节作用。

来源：《The Next Immune-Checkpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma》

肿瘤微环境（TME）内，肿瘤细胞和APC上，PD-L1的高异常表达，介导了肿瘤逃逸。近几年，PD-1/PD-L1通路因其显著的临床效果、持久反应性和低毒力得到众多科学家的热捧。癌症治疗中，靶向PD-1/PD-L1通路目的不是增强免疫系统对肿瘤的反应性，而是让免疫系统保持正常活性，解除PD-1/PD-L1通路对其抑制。该方法也并非万能，只对部分病人有效。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上多有PD-1表达。对于CD4+TIL，Treg细胞一般PD-1表达增加，这些活化的Treg细胞预示着TME处于免疫抑制状态。对于CD8+TIL，PD-1表达增加将导致其处于无能或耗竭状态，即失去CTL功能。

同样，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表达PD-1，导致其对肿瘤细胞吞噬能力降低。在实体瘤和血液瘤，肿瘤细胞PD-L1表达上调。

▉ 总结

PD-1/PD-L1通路在自身免疫病、病毒感染、移植免疫和肿瘤免疫中具有重要作用。

正常情况下，PD-1/PD-L1通路诱导、维护外周免疫耐受，对防止组织产生过度炎症和自体免疫疾病具有积极意义。然而，在肿瘤发生发展过程中，PD-1/PD-L1通路抑制宿主抗肿瘤反应，导致肿瘤免疫逃逸，具体机制如下：

1、抑制TIL活化并诱导其凋亡

2、抑制CTL颗粒酶和穿孔素形成

3、降低IFN-γ，IL-2，TNF-α等炎性细胞因子分泌，促进IL-10等免疫抑制因子分泌

4、使T细胞周期停滞在G0/G1期

5、促进肿瘤细胞表皮化，肿瘤转移与浸润

来源：《PD-1 and PD-L1 in cancer immunotherapy: clinical implications and future considerations》

▉ 下期预告

本期推送中，我们为大家介绍了免疫恢复过程中，机体“稳住T”的策略，即初始T细胞被CTLA-4“困扰”，活化T细胞受PD-1“控制”。

下期推送中，我们将继续介绍免疫恢复过程中其他参与的免疫细胞的去向，敬请期待。

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