▉ 前言

上一期推送中我们为大家介绍了免疫恢复过程中，中性粒细胞、NK细胞、B细胞及T细胞的结局。本期推送中，我们将开启新的章节，为大家呈现自身耐受和MHC限制的相关知识。

https://www.reddit.com/r/biology/comments/8arjlq/immune_system_i_need_help_understanding_this/

T细胞功能强大，B细胞也常在T细胞的辅助下发挥更强作用。因此，T细胞必须经过严格的训练，才能成为合格的战士，奔赴战场（这个过程有点像导盲犬培训，只有经过严格训练，表现出色且考核合格的狗狗才能成为光荣的导盲犬）。

T细胞考核的关键点：

1、对自身MHC分子的识别（T细胞启动免疫的前提条件）

2、对机体自身抗原的耐受（筛选失败将导致自身免疫病产生，即T细胞攻打自身健康体细胞或辅助B细胞产生针对自身功能分子的抗体）

https://www.guinnessworldrecords.com/news/2017/10/video-how-pups-are-trained-at-the-uks-record-breaking-guide-dogs-organisation-496965

▉ T细胞的免疫活化必须MHC抗原提呈

T细胞识别抗原一定要经过MHC提呈，T细胞对自由状态下抗原毫无兴趣（这也是机体刻意制造的一种信息递送机制，后文会有讨论）。MHC仅可对蛋白质抗原提呈，像多糖这类重要的半抗原无法搭载MHC的顺风车，激活T细胞反应。（多糖结合疫苗是疫苗研发史上的创举，标志着疫苗研发由经验主义向理性设计的转型。详见《从阿尔兹海默症看疫苗百年发展》。)

多糖疫苗仅可激活T细胞非依赖B细胞免疫应答，免疫保护效果差，无法为婴幼儿提供保护，在成人群体保护效果也不理想。多糖结合疫苗由于有蛋白质参与，蛋白质降解产物多肽可被MHC提呈，可激活辅助性T细胞参与免疫调节，提高应答级别，收获较好保护效果。在这里，多肽被MHC提呈，激活Th细胞（助推器），B细胞BCR与多糖特异结合（弹头），B细胞经过Th细胞辅助，完成抗体类型转换和亲和力成熟，提高免疫水平。实验中，科研人员还观察到一类可直接识别MHC提呈的糖肽中的糖类部分的T细胞（Tcarb），因此，推测这两种识别机制可能在多糖结合疫苗免疫过程中同时存在。（详见《多糖+载体蛋白=多糖结合疫苗》。）

▉ T细胞的免疫活化必须MHC抗原提呈

了解了T细胞免疫活化机制，就能够正确认识胸腺考核的重要性。胸腺是T细胞进行“基础教育”的场所，该过程也被称为中心耐受性诱导（central tolerance induction）。胸腺是位于颈部下方的一个小器官。胸腺与脾脏类似，也不含输入淋巴管。细胞通过血流进入胸腺，但与脾脏不同，胸腺不是血液中任何物质都接受。来自骨髓的未成熟T细胞分批进入胸腺，第一站是胸腺中部。（关于胸腺对来自血液中物质限制的具体机制还有待研究，因为胸腺不具备高内皮小静脉细胞，因此从结构基础上未提供可使淋巴细胞从血液进入二级淋巴器官的条件。）

《Effect of Coxsackievirus B4 Infection on the Thymus: Elucidating Its Role in the Pathogenesis of Type 1 Diabetes》

T细胞由骨髓进入胸腺时，不表达CD4、CD8、TCR等分子标志。进入胸腺后，T细胞迁移至胸腺外部皮质区，开始扩增。

图示T细胞从骨髓进入胸腺皮质扩增

此时，一部分T细胞开始基因重排，编码TCR α和β链。如果重排成功，T细胞开始表达低水平T细胞受体（如CD3蛋白复合物）和CD4/CD8共受体。此时的T细胞因为同时表达CD4/CD8分子，也被称为双阳细胞（DP）。

随着T细胞成为DP，另一种变化也悄然发生。T细胞成为DP前，Fas抗原表达很少或不表达，但Bcl-2高表达，此时T细胞对凋亡具有天然抗性。成为DP后，T细胞高表达Fas，低表达Bcl-2，具备了凋亡条件。此时，如果T细胞不满足MHC限制和自身耐受任何一项，其将走向死亡。

MHC限制检测过程也称为“阳选”。胸腺皮质表皮细胞（cTEC）作为本轮考核的主考官，它向T细胞提出的问题是：你的受体是否可以识别我表面的任一MHC分子？如果答案为“是”，T细胞顺利晋级；反之，T细胞将走向凋亡（竞赛就是如此残酷，严格才能提升品质）。

《Thymic epithelial cells: antigen presenting cells that regulate T cell repertoire and tolerance development》

当然，cTEC表面的MHC必定是与多肽结合的。cTEC用MHC I提呈细胞内合成的多肽，用MHC II提呈细胞从胸腺外环境中摄入的多肽。然而，cTEC也可用MHC II提呈非细胞外来源多肽。（这是什么“神操作”？）

不吃饭，肚子会饥饿，资源匮乏时，细胞也会饥饿。肚子饥饿，感觉驱使我们进食，那么细胞呢？它该怎么办？细胞通过“自噬”来解决。细胞会将部分胞质包裹在细胞膜内，被溶酶体降解，降解物作为原料回收使用。此时，自噬过程产生的多肽将由MHC II提呈。通过自噬，cTEC增加了自身抗原提呈的广度，T细胞也增加了“阳选”阶段存活的可能（不管多肽-MHC I还是多肽-MHC II，能够识别任一多肽-MHC的就是“对的T”）。

为何T细胞一定要识别自身MHC？一般情况下，机体是不会见到外源MHC的，除非发生如器官移植的操作。由此看来，MHC限制不是用来区分自我和非我的。那么MHC存在的意义是什么？

原来，MHC存在的意义是机体想建立一种通过MHC调节免疫反应的机制。TCR同BCR一样，通过基因重排产生多种组合，毋庸置疑，这其中包含了类似BCR一样，可直接识别抗原的情况，为了建立基于MHC的T细胞反应机制，这种不经MHC即可识别抗原的情况必须清除。

图示cTEC“考核现场”

▉下期预告

T细胞从发育到成熟，需要经历胸腺的严格考核。本期推送中，我们为大家介绍了T细胞进入胸腺后的第一场考核：阳性选择，即机体筛选可识别MHC的T细胞的过程。淘汰的T细胞会发生凋亡，这是机体建立MHC限制机制的重要环节。下期推送中，我们将为大家介绍T细胞在胸腺经历的第二场考核，敬请期待。

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