▉ TCR如何通过阳选，阴选，活化？

《Crossreactive ab T Cell ReceptorsAre the Predominant Targetsof Thymocyte Negative Selection》

前两期推送中我们为大家介绍了T细胞在胸腺实现成熟经历的两场考核：阳性选择和阴性选择。阳性选择阶段T细胞实现了MHC限制，TCR必须识别MHC-自身抗原肽。而在阴性选择阶段，为了实现自身耐受，TCR必须不能识别MHC-自身抗原肽。

这两个命题明显相悖，真的能有T细胞通过考核吗？当然，不然我们的免疫保护如何提供？T细胞是怎么做到的呢？

《Signaling Life and Death in the Thymus:Timing Is Everything》

其实，真实情况是，除了MHC限制和耐受诱导外，TCR还要承担（入侵者）多肽-MHC分子接触后的信号激活功能。这使情况变得更加复杂。

MHC限制和耐受诱导过程与T细胞激活过程类似，需要细胞-细胞粘附，TCR簇集以及共刺激。同样的过程，同样的结构，为何会产生3种不同的结果（阳选、阴选、活化）？其实，截止目前，该问题仍未收获确切答案。也许，能够解决该问题你就能收获诺贝尔奖。但免疫学家钟情于“亲和模型”或称为“金发姑娘”假说。该假说认为：为了在胸腺阳选、阴选中存活，TCR必须表现为“刚刚好”。阳选阶段TCRs与cTEC MHC-自身多肽弱结合，以确保TCR关注于提呈抗原。阴选阶段TCRs与mTEC（或TDC）MHC-自身多肽结合不能太强，否则会发生凋亡。T细胞离开胸腺后，TCRs与专职APC MHC-多肽必须强结合才能激活免疫反应。

图示阳选和阴选中的“刚刚好”

这3种情况下，TCR是相同的。那么其与MHC-多肽相互作用是如何做到区别对待的呢？这似乎取决于信号传送方。这3种情况下，信号传送方分别为cTEC、TDC或mTEC、APC。这些细胞其实有很大区别。

cTEC负责切割蛋白质使其成为MHC I的蛋白酶与TDC或mTEC中的蛋白酶不同。这可能会影响MHC I提呈抗原肽的类型。对于MHC II，情况也如此。这些细胞上细胞粘附分子表达也可能不同，加上MHC-多肽数量和类型的不同，足以影响TCR产生的信号强度。另外，信号传送方也可能表达不同的共刺激分子，会改变TCR-MHC-多肽结构产生信号的意义。不仅信号传送方存在不同，T细胞也可能在不同情况下状态不同。考核时，T细胞表面TCR数量增加，但随着T细胞成熟，其数量会发生变化。TCR密度和信号传送的不同或许可以为3种情况3种结果提供解释。

尽管目前对MHC限制和自身耐受已经有了一些了解，但免疫学家仍不能将其整合以形成全貌，对此我们还需开展更多的工作。

▉ T细胞对自身抗原的耐受机制

鉴于以上T细胞筛选的模式，我们可以感受到机体“阴阳结合，刚柔并济”的战略特点。下面我们将花一些篇幅进一步介绍T细胞对于自身抗原的耐受机制。

大部分含有可识别自身抗原TCR的T细胞已经在胸腺清除。但仅仅如此还是不够的。因为，T细胞未经过所有可能存在的自身抗原的检测，而这个工作量是相当巨大的。胸腺只是清除了与大量存在的自身抗原具有高亲和力的T细胞，即便是这样，该过程也持续近2周时间。对于那些与自身抗原具有低亲和力，或可识别胸腺稀有抗原的T细胞，首先它们是不能通过阴选考核的，但胸腺似乎也采用了一种漠视态度，这些T细胞从“考场的缝隙中溜走了”。不过，好在机体对该类事件早有预警，提前做好了防范准备。

《Plasticity and heterogeneity of lymphoid organs. What are the criteria to call a lymphoidorgan primary, secondary or tertiary?》

这些T细胞“新生”在二级淋巴器官循环，不允许进入组织。这种交通模式利于T细胞“新生”与APCs相遇，从而实现活化。另一方面，这种安排也为维护自身耐受提供了重要保障。因为，存在于二级淋巴器官的主要自身抗原与存在于胸腺的主要自身抗原一致，在胸腺阴选考核中已将亲和力高的T细胞清除掉了，因此这些T细胞“新生”对于二级淋巴器官这样的环境是安全的。

那么，那些可识别胸腺稀少抗原的T细胞呢？它们在二级淋巴器官里也是安全的。这些胸腺中的稀有抗原在二级淋巴器官里也是低浓度的，不足以诱发T细胞反应。因此，尽管二级淋巴器官存在可反应抗原，并且二级淋巴器官中含有可反应T细胞，但由于抗原浓度问题，导致这些T细胞处于“无知”状态。因此，淋巴细胞通道模式（lymphocyte traffic patterns）不仅在有效诱导适应性免疫中发挥作用，同时维护了自身耐受。

Major routes of lymphocyte trafficking. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374530-9.00012-7

▉下期预告

本期推送中，我们为大家介绍了亲和模型，解释了T细胞通过阴选、阳选以及在成熟后完成活化的潜在机制，同时向大家介绍了淋巴细胞通道的生物学意义，即诱导适应性免疫和维护自身耐受的场所。但淋巴细胞通道这种结构不是万能的，万一发生跌打损伤，组织抗原大量进入血液或淋巴液，与“无知”T细胞反应，会发生什么？下期推送中，我们一起来学习，敬请期待。

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参考书目：《How immune system works》、《免疫学概论》