▉ 前言

上期推送中我们为大家介绍了T细胞免疫耐受的5层保障和T细胞免疫耐受的终极法宝AICD。本期推送中我们一起去看看B细胞的世界，学习一下体液免疫的负责人B细胞的耐受过程。

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由于B细胞的活化，通常需要Th细胞的参与。故在免疫学发展史上，免疫学家一度认为，没有必要去清除那些可识别自身抗原的B细胞。因为那些可与自身抗原反应的Th细胞已经在T细胞自身耐受过程中被清除或失能处理了。因此，那些潜在的可与自身抗原反应的B细胞无法有效激活。也就是说，B细胞耐受被T细胞耐受联动了。

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事实果真如此吗？

No，事实不是这样。现在我们已经知道存在B细胞耐受机制。因为，B细胞从骨髓中产生时，就已经是耐受状态了（那些帮助B细胞发育的抗原，全是自身抗原）。

B细胞在骨髓耐受的机制和T细胞在胸腺耐受的机制类似。当B细胞通过“混合匹配策略”完成受体基因构建后，表达的受体会被检测是否可以与骨髓抗原反应。如果可以反应，B细胞将会拥有第二次基因重排的机会，以试图产生不会与自身抗原反应的B细胞受体。这种“救赎”式的尝试，我们通常叫做受体编辑（receptorediting）。在小鼠中，至少有25%的B细胞会利用这种“救赎”机会。尽管如此，也只有大约10%的B细胞可以通过测试，那些没通过测试的B细胞将会在骨髓中默默死去。

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通过测试的B细胞不会和骨髓中存在的大量自身抗原反应，它们随着血液和淋巴进入循环系统。当然，B细胞耐受和T细胞耐受存在同样的问题，即那些可与骨髓中稀有抗原反应的B细胞会从缝隙中溜走。幸运的是，二级淋巴器官（初始B细胞活化的场所）大量含有的抗原与骨髓中一致。因此，骨髓中因为抗原太少而无法有效清除的B细胞，通常也不会在二级淋巴器官活化。初始B细胞的交通模式（trafficpattern）限制了其在二级淋巴器官的活动，这也保护了其不会遇到大量的自身抗原（避免B细胞走向死亡，也保护机体不会发生自身免疫病）。

在B细胞耐受中，同样有方法解决打破交通规律的B细胞。如果没有Th细胞的辅助，识别自身抗原的B细胞将会被清除或失能处理。这种被B细胞遵守，在组织中强制耐受的机制与T细胞耐受类似，却并不一致。

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与T细胞不同（TCR一旦在胸腺中形成，就不会改变），B细胞在二级淋巴器官被活化后，可以通过体细胞高频突变来改变BCR。那么，问题来了。B细胞耐受测试已经完成，如果B细胞通过体细胞高频突变方式产生可识别自身抗原的受体该怎么办？如果是那样，B细胞将会产生自身抗体，从而导致机体产生自身免疫病。

然而，真的会通过这种方式产生可识别自身抗原的受体吗？答案是：不会的！

B细胞高频突变在生发中心进行，它有机会识别自身抗原，然而不巧的事，它不会在这里找到可提呈自身抗原的FDC，因此也就无法与自身抗原反应。FDC仅展示调理过的抗原，而自身抗原通常不被调理。因此，对于B细胞来说，与自身抗原反应的“第一道坎”就是缺乏被FDC提呈的调理自身抗原。

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“第一道坎”？这意思还有其他？是的，且听慢慢道来……

话说，这B细胞面临的“第二道坎”就是缺乏共刺激。

Tfh细胞在二级淋巴器官T细胞带被活化后，会迁移到淋巴滤泡，与B细胞参加“舞会”。“舞会”过程中，它们相互刺激。B细胞会在这个过程中将受体结合的抗原内化，通过MHC II分子将这个抗原提呈给Tfh细胞。B细胞也同时提供Tfh细胞所需的诸如B7之类的共刺激分子，已确保T细胞存活。

http://www.bio-city.net/index.php/Technology/index/am_id/202/id/2246

反过来，Tfh细胞为B细胞提供诸如CD40L之类的共刺激分子促进其活化。这种“双向合作”的关键是Tfh细胞受体和B细胞受体必须能够识别同一抗原。更确切的说，是同一抗原的某一部分。如果B细胞高频突变，它的BCR可以识别、内化、提呈自身抗原，这个自身抗原不会被Tfh细胞识别。结果，B细胞和T细胞无法合作，而无法完成相互刺激，它们无法拥有共同利益。由于B细胞需要Tfh细胞辅助，才能在生发中心存活，这种相互依赖确保了B细胞在体细胞高频突变时维持正常。

因此，在B细胞高频突变时，维护B细胞耐受的2个因素为：1、缺乏被有效提呈的自身抗原2、缺乏Tfh细胞提供的共刺激分子。

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▉ 下期预告

本期推送中我们为大家介绍了B细胞的耐受过程。下期推送中，我们将探索先天性免疫保护神NK细胞的耐受经历，敬请期待。

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