来源：癌度  聚焦oncology    发表时间：2019-3-11

肿瘤免疫治疗药物的出现改变了肿瘤治疗的模式，其中PD-1抗体成为其中的佼佼者，为广大肿瘤患者带来了新的希望，但PD-1抗体对实体瘤的总体有效率只有20%~30%，因此寻找新的药物靶点成为提高肿瘤免疫治疗的新路径。最近，来自美国耶鲁大学的陈列平教授在Nature Medicine上发表的1篇文章提出了一条全新的抗肿瘤靶点——Siglec-15，有望成为对PD-1抗体无效肿瘤的克星。

以PD-1抗体为代表的肿瘤免疫疗法就如同春雨一般，滋润了肿瘤患者及其家属长期干枯的心，患者们熟悉了这位能延长生存期，耐受性更好的朋友，希望能在它的陪同下走得更远，走得更好。

然而PD-1抗体的对实体瘤总体上只有20%~30%的有效率。这是由于人体的免疫系统像千手观音一般能多管齐下对付肿瘤细胞，肿瘤细胞又如同孙悟空一般能七十二变逃过免疫系统的追杀，而PD-1抗体仅恢复千手观音的某一只手阻止肿瘤细胞。所以，提高肿瘤免疫疗法的有效性的一个办法就是寻找新的用药靶点，恢复千手观音另外的手，去阻止肿瘤细胞。

每次看到意义非凡的研究，小编都会心跳加快、激动不已。今天就给大家分享一篇让小编怦然心动的研究，来自于美国耶鲁大学的华人科学家陈列平教授课题组（又是陈列平教授！将PD-1抗体推向临床应用贡献最大的人也是他！）在著名的学术杂志《Nature Medicine》上发表的一篇关于新型免疫疗法靶点Siglec-15的文章，提出他们发现了一条全新的抗肿瘤靶点。

更关键的是，发现相应的潜力的明星药物Siglec-15抗体。

该文章一出，立即一石激起千层浪。为什么这篇文章和Siglec靶点能反响巨大？

究其原因，主要是该研究实验设计完整，结果十分振奋人心。

高通量体外筛选实验寻找到具有免疫抑制活性的Siglec-15

实验还发现，Siglec-15与PD-1类似，在多种肿瘤细胞中含量明显增加，例如结肠癌、甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌等。这就暗示Siglec-15和PD-1一样，是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的办法之一，可用于免疫治疗新靶标。

图1 筛选平台示意图

Siglec-15抗体很可能成为对PD-1抗体无效肿瘤的克星

实验还发现，那些对PD-1/PD-L1抗体不响应的肿瘤，Siglec-15抗体可能就是它们的克星。Siglec-15抗体的抗癌作用很可能正好与PD-1抗体互补。 

体外细胞试验证明Siglec-15蛋白能显著抑制免疫T细胞的活性

小鼠实验证明Siglec-15免疫抑制活性

图2  Siglec-15抗体在小鼠模型上具有良好的抑制肿瘤生长效果

该课题研究人员又制造出靶标Siglec-15特异性的单抗α-S15,将其用于多种小鼠肿瘤的模型中，发现α-S15能阻断Siglec-15蛋白免疫抑制的作用，达到破坏肿瘤细胞逃过免疫细胞追杀的目的，具有成为抗肿瘤药物的潜力和实力！

Siglec-15单抗不仅仅发展到动物实验阶段，目前已经进入人体临床试验阶段。第一个人源化Siglec-15抗体NC318的临床1/2期研究（NCT03665285）已经在2018年底招募患者了。适应症为多种实体瘤，包括肺癌、子宫癌、头颈癌等，预计2021年5月能完成2期临床试验。我们热切期望人源化Siglec-15抗体NC318的临床1/2期研究取得成功，像当年的PD-1抗体一样振奋人心。

图3  临床试验招募页面

值得注意的是，Siglec-15的单抗不仅仅是PD-1以外的另一个有治疗活性的单抗，作为一款全新的免疫药物，治疗应用潜力巨大，意义非凡。

1）会为PD-1疗法无效的患者提供替代治疗方案；由于在肿瘤细胞内，Siglec-15和PD-1的表达水平是此消彼长的。PD-1的抗体无效的肿瘤，很大希望落入Siglec-15抗体的火力点，Siglec-15抗体能为PD-1疗法无效的患者带来光明！

2）与PD-1单抗联合用药，发挥1+1大于2的功效，增加PD-1有效性；

3）全新靶点的问世将吸引科学家和药企针对该平台开发新药，更多的单抗药品将出现；

4）Siglec-15是华人科学家的研究成果，有望激励我国科研人员，提高我国制药创新水平。

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