来源：顾然 生物探索     发表时间：2019-4-9 

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免疫治疗药物检查点抑制剂通过释放免疫系统攻击肿瘤，已经彻底改变了癌症治疗。许多被认为无法治疗的恶性肿瘤正在被逐步攻下。但是这些药物对多达一半的患者不起作用，即使它们与其他癌症疗法联合使用也是如此，这一现象让研究人员困惑不已。

现在，两个独立研究小组的最新成果或许为这一困惑带来了答案。他们发现了两种不同的免疫肿瘤药物耐药机制，一个涉及肠道微生物组，而另一个涉及癌细胞产生的囊泡。

首先，由Sanford Burnham Prebys领导的一个由40名科学家组成的国际研究小组发布了一项研究，证明肠道微生物组协调了免疫系统对癌症的反应。他们在《Nature Communications》杂志上发表了这项研究结果。

https://doi.org/10.1038/s41467-019-09525-y

Sanford Burnham Prebys领导的团队通过研究缺乏RING finger蛋白5（RNF5）的小鼠发现了这一现象。RNF5是一种通常用于清除细胞中受损蛋白的基因。缺乏这一基因的小鼠对黑色素瘤产生了强烈的免疫反应，因此研究人员使用生物信息学技术鉴定了小鼠肠道中大量存在的11种细菌菌株。然后，他们将这些细菌移植到正常小鼠身上，发现其也诱导了这些正常小鼠对黑色素瘤的强烈免疫反应。

研究人员绘制出了在肠道中活跃的免疫成分，他们发现当免疫细胞被激活时，名为UPR的信号通路被减少。然后他们研究了接受检查点抑制剂的人的肿瘤样本，他们发现UPR表达降低与对治疗的良好反应相关。

Sanford Burnham Prebys表示，这些发现确定了一组能够开启抗肿瘤免疫功能的细菌菌株，以及可用于对选择性检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者进行分层的生物标记物。

第二项研究来自加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的Robert Blelloch团队，他们专注于蛋白质PD-L1（这是一些检查点抑制药物的目标）。在恶性组织中， PD-L1起着“隐形斗篷”的作用，癌细胞通过在表面显示PD-L1，保护自己免受免疫系统的攻击。一些最成功的免疫疗法通过干扰PD-L1或其受体PD-1发挥作用。当PD-L1和PD-1的相互作用被阻断时，肿瘤就失去了躲避免疫系统的能力，容易受到抗癌免疫攻击。

加州大学旧金山分校的研究人员发现，在一些患者中，PD-L1在全身传播，在免疫细胞到达癌症之前就会抑制它们。在这些患者中，PD-L1最终进入外泌体，这些外泌体是来自癌细胞并在血液中流向淋巴结的囊泡。淋巴结是免疫细胞被激活以保护身体的地方。在那里，PD-L1 “解除”了免疫细胞的武器，因此它们无法发动对抗癌症的攻击。相关研究结果发表在《Cell》杂志上。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.016

为什么患者有时对PD-L1抑制剂无反应，业内普遍看法是，他们的癌症没有产生足够的蛋白质。但加州大学旧金山分校的研究人员表示，这种蛋白质实际上是在某一时间点合成的，而且它并没有被降解。Robert Blelloch博士表示，“那恰好是我们观察外泌体并发现了缺失的PD-L1的时候。”

为了证明外泌体PD-L1负责传递免疫不可见性，研究人员转向了一种对检查点抑制剂具有耐药性的小鼠前列腺癌点击打开链接模型。当他们将这些癌细胞移植到健康的老鼠体内时，肿瘤迅速生长。当团队使用基因编辑技术CRISPR删除了癌细胞中产生外泌体所必需的两个基因。经过编辑的癌细胞无法在基因相同的小鼠体内形成肿瘤。虽然经过编辑和未经编辑的细胞都能产生PD-L1，但只有那些不能产生外泌体的细胞才能被看到，当PD-L1被阻断时，免疫系统就会受到伤害。

然后，他们用PD-L1抑制剂和防止外泌体形成的药物联合治疗了结肠直肠癌的小鼠模型。这些小鼠的存活时间比用任何一种药物治疗的小鼠都要长。

Blelloch的团队计划进行进一步的研究，最终目标是开发一种“肿瘤细胞疫苗”，以帮助那些目前对检查点抑制剂没有反应的患者。

参考资料：

[1] What causes immuno-oncology drug resistance? 2 research teams uncover clues¬

[2] 实锤！Nature子刊揭示：肠道微生物组指导免疫系统对抗癌症的机制

[3] Cancer exports molecular 'saboteurs' to remotely disarm immune system

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