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本文根据北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授在同写意论坛第89期活动“第一届郑州生物药发展高峰论坛”中的报告《胃肠肿瘤抗体药物的国内临床试验现状与思考》整理而成，内容经报告人确认。
沈琳教授在同写意论坛第89期活动报告现场
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临床试验概况
我国人口未达全球的三分之一，但是我国的肿瘤病人却占到全球的三分之一。虽然我国的肿瘤病人众多，但是临床试验跟国际相比，发展非常滞后。
其原因有两点，一是我国创新能力比较弱，二是政府原来的一些制度的建立，阻碍了我国新药的发展和临床试验的发展。
但是这个时代从2016年起大为改变。2016年以前，全国全年只有十几项几十项的一期临床试验，到了2016年，上升了将近十倍，现在每年近200项。目前，中国一期临床试验的发展已非常迅速。
但是所有的一期临床试验药品，只有9%是first in class，而且还不是完全first in class，只是相对来讲不是me-too或者biosimilar的药。在所有的一期临床试验中只有一个药是真正意义上的first in class，绝大部分是遵照国外的临床试验。
胃癌代表着我国的特发肿瘤，结直肠癌代表了全球的一个高发肿瘤。
我国胃肠道肿瘤中食管、胃、肝、结直肠癌，每年新发病例大概是130多万，加上胆道、胰腺就有150多万，占到所有肿瘤的三分之一以上。
但是所有的一期临床试验中，真正致力于胃肠道肿瘤，也就是我国特发、高发的肿瘤，只占到6%。
这么多瘤种加到一起还不如其他一个瘤种的数目，如肺癌、血液肿瘤、乳腺癌。
此外，在将近十年的时间里，胃肠道肿瘤药物的研发停滞不前，无新药可用。
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胃肠肿瘤抗体药物
目前，FDA/NMPA批准的适应症为胃肠肿瘤的抗体药物请见图1。
图1 FDA/NMPA批准的适应症为胃肠肿瘤的抗体药物
国内已上市治疗胃肠肿瘤的抗体药物只有三个，即贝伐珠单抗治疗结直肠癌，曲妥珠单抗治疗胃癌，西妥昔单抗治疗结直肠癌的RAS wild-type病人。
治疗胃肠道肿瘤的抗体药物在国际上市的也不多，但是如果跟国际相比，我国差距的不仅是时间，还有数量。
该类药物的me-too或者biosimilar的药也没有上市，这对于中国病人来讲是一种悲哀，对于中国政府来讲是一种耻辱，对于制药公司来讲是一种遗憾。
这样的现状让病人对这些药物的可及性非常非常的少，正如西妥昔单抗在没有进入医保没有降价之前，使用这个药物的病人不到10%。
此类药物有贝伐珠单抗、雷莫芦单抗和阿柏西普。目前，雷莫芦单抗在国内做胃癌的二期临床试验。
在国内，以VEGF/VEGFR通路为靶点的小分子药物比抗体药物进展稍微快一点。
很多医生认为抗血管生成药物应该早用，但是从图2可知，所有的国际临床研究中，无论是贝伐珠单抗还是雷莫芦单抗在胃癌中早用的效果都不好，二三线治疗的效果很好，一线治疗的都失败了。
这可能跟肿瘤的生物学特征有关。胃癌抗血管生成抗体药物的国内临床研究也很多，总体来讲滞后于国际。
仿制药容易做，但抗体结构上有一些差异的药物，可能不被认为是仿制药，做临床试验几乎是不可能。因为这个药物的对照组没有进行靶向治疗，伦理通过不了，临床病人接受不了，这就导致这类创新药基本胎死腹中。
图2 胃癌抗血管生成抗体药物的国际临床研究
肠癌抗血管生成抗体药物的国际临床研究请见图3。国内的肠癌抗血管生成抗体药物，包括模仿贝伐珠单抗的抗体药物，临床试验都不是从大肠癌适应症着手，而是从非小细胞肺癌着手。
一旦同质化验证以后，所有的适应症都适用。说明在病人的选择以及很多技巧方面还是值得思考的。
图3 肠癌抗血管生成抗体药物的国际临床研究
抗表皮生长因子受体靶向治疗的抗体药物有西妥昔单抗和帕尼单抗。
国内仿制药在做临床试验时，都会跟随十几年前的国外临床试验设计，都担心CDE不批准，认为既然是仿制药就需要与以前的临床试验一样。
可是十几年前的理念到现在已经完全改变，做临床研究时需要创新。
抗HER2的抗体药物治疗胃癌的临床试验结果让人痛心。靶向HER2治疗胃癌药物的有效率为17%，但HER2人群在胃癌患者里只占据百分之十几，因而这个人群的获益率仅为1%。
此外，治疗胃癌的药物需要做全球的临床试验，但是胃癌在东西方之间的差距非常大。
对全球的临床试验进行地域分析可知，日韩结果是相似，中国是中间，西方国家又是一个点。好在胃癌的抗HER2抗体药物还在孜孜不倦的研发，现在这个领域还是非常活跃的。
免疫治疗的临床试验蜂拥而至，没有太多的章法，都在模仿没有创新。如果免疫药要想在胃肠肿瘤里面有创新，必须多与国内的专家进行沟通。
比如肝癌，现在发生了天翻地覆的变化，单药在肝癌治疗中已经没有前景，必须与抗血管生成药物一起使用。
我国有巨大的资源，但是在临床试验设计上不敢创新，此外，CDE没有魄力批准创新。国外很多药物一期临床试验结束后就能批准上市，我国走到这步比较困难。
双抗药物开发的靶点很多，开发也比较活跃。但是药能不能做好，需要智慧也需要社会的整体氛围。
目前，该类药物的研发与国际同步，但是怎样做好，怎样弯道超车，需要在前期的一些转化研究上同步跟上。国际上所有的药物研发，在做新一代创新药的时候，耐药人群的创新就同步开发，绝对不是等临床出现问题后再做下一步。
临床试验的时候会把出现问题的病人标本和所有生物学特征的改变收集起来，为下一步的创新提供非常重要的依据。我们应该学习这种方法。
此外，我们需要进行科学理念的宣传，这样会促进整个医生、病人、社会、政府和所有相关人员的概念的改变。这样的话，药品容易研发，也容易被批准。
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国内胃肠肿瘤抗体药物的研发思考
1）关注国人高发的肿瘤
大家的朋友、同事、亲属等等都有很多这方面的病人，用药需求特别大。
2）关注胃肠肿瘤的特征，包括临床特征和分子特征
3）勇于创新，方能立足并持续发展
未来的创新来自于哪，原动力一定是临床问题，没有临床问题就没有创新。
如果不能跟临床医生了解现在临床迫切需要解决的问题，就没有原始的出发点，也没有原始的动力。必须及早意识到创新的重要性。
4）不要一味模仿，应基于国际现状和临床新的问题有所改进
在日本，其国内企业的药品临床试验别人都仿制不了，重复不了，但日本政府依然批准上市。
如果中国政府能有这样的魄力让我国的企业也能享受这样的国民待遇，这个才是真正民族自信的体现。
5）顶层设计，不拘泥于陈规旧俗，药物适应症基于科学证据
临床试验设计需要多花些时间，不要拘泥于陈规旧俗，不需要任何问题都向NMPA、CDE汇报，征求他们的意见。
只要做出高质量的临床研究，在国际上都被认可，这个药物就会批准。药物的适应症一定是基于科学的证据，基于临床研究的证据。
6）要有风险意识，不可能所有的临床研究都是阳性的，仿制跟风的时期一去不返
不可能所有的临床研究都是阳性的，为了降低风险，一个新的理念出来时大家都围绕着做。
这种情况也能被理解，创始的时候做一点跟风是必然的，但如果做的是创新药，却没有真正的创新，公司将来就不可能有可持续发展。
7）理性投入，避免内耗
避免扎堆研发，避免内耗，扎堆研发让临床医生也不好选择。
国内几十家竞争，竞争完了以后国家的政策为了表明开放，最后保留的是国外企业项目，在国内企业中选择一到两个，或者进行价格战内耗。
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