来源：生物制药
2019年10月8日，FDA批准诺华Brolucizumab，用于治疗wet-AMD，商品名为Beovu。Brolucizumab是一种scFv抗体片段，是FDA批准的第83款抗体药物，也是第7款抗体片段药物。
IgG可与FcRn受体结合，是新生儿获得母体抗体抵抗外来抗原入侵的主要方式，在成人中则可通过FcRn介导的胞内循环延长IgG的半衰期。
因此，治疗性抗体基本以IgG1、IgG2、IgG4为主，IgG3由于半衰期短一般不用于治疗性抗体药物。
附表 IgG 4种亚型的对比
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抗体亚型
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IgG1
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IgG2
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IgG3
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IgG4
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血浆中含量
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60-70%
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20-30%
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5-8%
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1-4%
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FcRn亲和力
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强
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强
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弱
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强
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血浆半衰期
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21天
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21天
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9天
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21天
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FcγR亲和力
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强
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弱
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强
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弱
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ADCC活性
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强
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弱
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强
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弱
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C1q亲和力
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强
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弱
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强
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无
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CDC活性
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强
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弱
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强
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无
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铰链区灵活性
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强
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最弱
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最强
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弱
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生理作用
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蛋白/病毒
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细菌感染
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蛋白/病毒
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寄生虫？
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IgG与FcRn结合的过程，在胞外pH偏中性，内吞到内体中则为酸性。通过氨基酸突变改造，可以使IgG与FcRn的结合具有pH敏感性，达到特定的目的。如Alexion的二代C5抗体，经过突变降低与FcRn在低pH下的亲和力，从而减少内吞循环中的降解，提高半衰期。Ultomiris已于2018年底获得FDA批准。
附表 pH敏感型抗体技术平台
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技术平台
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企业
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代表药物
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技术实现途径
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YTE
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MedImmune
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MEDI8897 (T1/2 100天)
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M252Y/S254T/T256E
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Xtend
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Xencor
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XmAb20717
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M428L/N434S
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Genetech
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N434A
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SMART-Ig
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Chugai
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SA237
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Sweeping antibody
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Alexion
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Ultomiris
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除了完整抗体，FDA历史上共批准83款抗体药物，其中只有7款为抗体片段药物。抗体片段由于缺少Fc，不能与FcRn结合，因而半衰期往往较短，那么这7款抗体片段都是什么情况呢？
附表 FDA批准的抗体片段药物
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商品名
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表达体系
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结构
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给药频率
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药企
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Lucentis
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E.coli
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IgG1 Fab
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4周一次
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罗氏/诺华
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Cimzia
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E.coli
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PEG-Fab
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4周一次
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优时比
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Blincyto
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CHO
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ScFv双抗
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每天一次
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安进
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Reopro
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Sp2/0
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Fab
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礼来
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Praxbind
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CHO
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IgG1 Fab
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一次性
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BI
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Lumoxiti
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E.coli
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Fv-毒素
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D1、3、5、30
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阿斯利康
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Beovu
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E.coli
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scFv
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3月一次
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诺华
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Cablivi
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E.coli
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纳米抗体
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每天一次
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赛诺菲
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Reopro、Cablivi是由于特殊适应症选择了抗体片段结构。如Reopro结合血小板糖蛋白IIb/IIIa，用于血管形成术的预防心肌缺血。Cablivi结合vWF，用于治疗aTTP。结合后与靶蛋白的半衰期类似，多余的药物则随肾小球滤出。所以尽管其蛋白本身降解很快，但结合到靶蛋白后反而相对稳定，反而增加了安全性。其次，该类疾病不同于维持治疗，因而相对较短的半衰期并不是太大的问题。
Lucentis、Beovu则由于独特的给药途径，作为wet-AMD药物，两者由玻璃体给药。玻璃体内环境与血液不同，不存在很强的降解酶类等，蛋白药物降解很慢。这种情况下，给药频率往往与药物浓度有关。如Brolucizumab（Beovu）分子量最小，但其摩尔剂量达到220nM，是Lucentis的22倍、Eylea的11倍。正因如此，Beovu才能达到3个月一次的给药频率。 
Praxbind是达比加群酯抗体，用于达比加群酯用药过程中的急救，只需紧急逆转达比加群酯即可，因而不需要长半衰期。Cimzia为Fab，但经过PEG修饰延长了半衰期。
Lumoxiti比较特殊，其为一种免疫毒素，重链可变区与轻链可变区通过二硫键结合，重链可变区融合了多肽毒素。由于这种毒素毒性很强，会直接杀死表达它的CHO细胞等，因此无法使用哺乳动物细胞表达。而完整抗体由于复杂的结构和翻译后修饰，需要动物细胞表达。因此，免疫毒素一般采用dsFv的结构形式，通过细菌（大肠杆菌）来表达。即Lumoxiti是由于工艺问题，倾向于采用片段结构。
Blincyto是一种双抗，靶向CD3/CD19，由2个scFv组成。其较短的半衰期决定了其每天给药的复杂方式。这本身是由于双抗工艺本身的发展过程绝对的，未来将更多的以携Fc形式的双抗为主。
小编总结
一般来讲，较长的半衰期是治疗抗体的共同目标，与FcRn结合的完整抗体是主要的形式。抗体片段各有各的特殊情况，不需要较长半衰期、特殊给药途径保证了半衰期、与靶蛋白结合延缓降解速率等。Brolucizumab通过玻璃体给药，不需要通过Fc来延长半衰期。反之，玻璃体给药体积很小，通过采用更小片段的scFv并提供浓度。 
Brolucizumab的摩尔剂量达到了极致，为Lucentis的22倍、Eylea的11倍，从而将给药周期延长到3个月一次。
曾经被寄予厚望的PDGF靶向aptamer药物Fovista折戟，诺华最终还是通过VEGF的biobetter药物，试图逆转Lucentis对Eylea的劣势。
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