来源：生物制药小编

美国时间十月的最后一天，全球最大的生物技术公司安进，和国内最大的生物技术公司百济神州达成一项重磅合作协议。

安进将以27亿美金购入20.5%的百济神州股份，百济将在中国开发和商业化多款安进已获批的肿瘤产品，包括刚刚在中国递交上市申请的双抗药物blinatumomab，还将在全球范围内共同开发20款抗肿瘤药物，包括近期广受关注的KRAS G12C抑制剂AMG 510。

从公开的信息来看，两家公司的合作是建立在肿瘤药物的研发和商业化的基础上，安进看多中国市场，百济看重全球市场及药物研发管线，看上去合情合理。对于国内市场，近年来阿斯利康、拜耳和默沙东等制药巨头在国内的市场份额及增速不断提高，这让安进等公司也是看在眼里，急在心里，先后与贝达、先声等公司进行了相关合作，但仍然是不紧不慢，或许加速此次与百济的重磅合作。

看多国内市场是一方面，但更多人在好奇为何安进选择的合作伙伴是百济，除了百济的美国公司背景以及出色的商务拓展团队，一流的商业化销售团队，是否还有别的筹码？回到双方的合作基础肿瘤领域，提到了20个左右的在研及商业化产品，只字为提百济神州的明星药物PD-1抗体Tislelizumab，是否又是两者合作的默认潜在的前提？

无论这种潜意识的联想是否正确，受制于PD-1抗体药物在肿瘤治疗领域现象级的表现，未进行相关药物的药企已经呈现出PD-1式的焦虑，翻看全球TOP15药企各自的管线，要么在寻找PD-1/L1的路上，要么在寻找下一个PD-1/L1的路上。

▲PD-1抗体药物在超过20种肿瘤治疗中疗效显著（默沙东官网）

如果说一个个体的焦虑是一种紧张，那么集体的焦虑将是一种普世的真理。

一、PD-1的寻找

当前欧美市场共批准3个PD-1抗体，3个PD-L1抗体，全球TOP药企中的Merck、Bristol-Myers Squibb、Roche、AstraZeneca、Pfizer、Sanofi\Regeneron有幸参与到PD-1/PD-L1的市场开发中，虽然部分产品的市场份额仍然很小，但是提供了联用等其它疗法开发的可能，相当于获得了下一代肿瘤药物研发的入场券。

事实上，对于PD-1/L1药物的开发至少经历过几个阶段。2010年以前，从最初的怀疑到重视，连Merck都是半路才反应过来弯道超车的，但是此时人们对于其市场估值仍然偏低；2010-2015年，进入井喷式的发展，基于PD-1/L1药物的显著临床效应，国内外各大药企纷纷加入到相关药物的开发；2015-2018年，PD-1/L1药物开发进入一定的调整期，一方面销售额在早期艰难攀升，一定程度打击了药企信心，另一方面基于竞争方面的考量，相关药企放缓PD-1/L1的研发，转向其他免疫检查点的开发百花齐放；进入2018年，PD-1/L1的联合疗法大放异彩，同时其它免疫检测点开发接连失败，各大药企开始认识到PD-1/L1疗法将成为下一代肿瘤药物开发的基石，要么通过研发要么通过合作，必须要拿到这样一张入场券。

因此再一次翻看没有PD-1/L1药物的TOP药企管线的时候，均可以看到PD-1的身影。诺华的PD-1抗体PDR001正在开展多个独用或者联用的后期临床，有望成为欧美第七个PD-1/L1抗体药物；GSK今年回归肿瘤疗法，除了与默克合作开发PD-L1/TGFβ双功能抗体，同时在收购Tesaro过程中得到PD-1抗体dostarlimab；Abbive作为自身免疫的领头羊，也不想失去下一代肿瘤药物的开发，除了和BMS合作解一下近渴，临床一期的自研PD-1药物ABBV-181恐怕才是真正的远水。Lilly和信达的合作算是间接拿到了一张PD-1/L1入场券，正在美国进行临床，同时还有PD-1/PD-L1双抗进行研发；bayer则和基石药业展开了合作，同样希望联用拓展肿瘤药物开发的思路。

  二、下一个PD-1的寻找

然而PD-1仍然不是万能的，单用条件下的响应率仍然受到一定的限制。因此药企们没有停止下一个PD-1药物的寻找之路，要么通过新的突破性靶点，要么通过双抗等特别形式。

▲单用情况下PD-1药物的响应率（强生官网）

全球前十药企中，强生和安进是为数不多的管线中没有的PD-1/L1药物的，它们似乎肿瘤免疫疗法押宝在CD3双抗上。强生正在通过旗下Janssen的Duobody平台开发BCMA x CD3 (JNJ-7957) 、CD123 x CD3 (JNJ-9178) 、GPRC5D x CD3 (JNJ-7564) 、PSMA x CD3 (JNJ-8081) 和CD33 x CD3 (JNJ-1244) 等多个双特异性抗体的开发。强生没赶趟PD-1药物的班车，或许跟管线设计有关系。安进在肿瘤领域大力布局，错失PD-1良机，更为无奈。一方面或许与对抗体药的判断有关，将重心押宝在生物类似药，另一方面也可能与收购Micromet押宝CD3双抗有关。

此次与百济合作的过程中，安进也几乎是拿出肿瘤管线中所有的家底，一代Bite双抗和二代半衰期延长Bite双抗悉数登场，诚意可谓极足。虽然本次合作中没有涉及PD-1抗体Tislelizumab，基于安进的管线特点，推测不排除双方将进行相关合作。

▲安进和百济合作涉及的相关产品（百济官网）

大药企在占格局，中小型药企则在赌未来，试图通过其他新型靶点逆袭PD-1/L1。如果说PD-1/L1涉及的是TOP15的公司，那么这些靶点则涉及的是超过百个的公司。正如2015年Nature Review Drug Discovery出版的这篇文献，各大药企们在未来几年里浩浩荡荡地投入到了GITR、OX40、Lag3和VISTA等这些新型靶点的研发过程中，使用排除法证明了其他靶点未能超越PD-1/L-1，联用成为这些项目最后的救命稻草。

▲寄予厚望的下一代肿瘤免疫疗法相关靶点（Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug;14(8):561-84）

除了针对CD8 T细胞的疗法，T-treg细胞的疗法也层次不穷，TGFβ疗法成为今年的明星靶点；巨噬细胞方面，CD47一度被认为是下一个PD-1药物，但是接连的临床遇搓热度不断消减；Siglec家族今年异军突起，表现不俗，作为补充PD-1疗法再次寄予厚望；NK细胞同样作为免疫系统重要的调节通路，无论是抗体药物还是CAR-T疗法，热度非凡。后PD-1时代作为一场没有终点的战斗，新型靶点轮番上场。

  三、总结

PD-1/L1药物是跨时代的药物，集合了基础研究、专利、临床开发和市场竞争等所有药物开发过程的元素，作为一款现象级的产品，出现在各大公司的管线中，这是前所未有的。

虽然目前在国内还将遭遇价格战方面的竞争，但有望成为一款基础治疗药物，未来PD-1/L1药物最大收入来源可能会来源于其联合药物，基于PD-1的焦虑，众多药企进过考虑市场格局后，仍然回过头来进行PD-1/L1研发的原因。

一枝独秀总避免不了某种空洞，这不还有企业将PD-L1应用于乙肝的治疗（全球首创：PD-L1纳米抗体治疗乙肝申报临床），这也是另外一种PD-1式的焦虑，神药总都可以试试。

可以预见的是，肿瘤治疗一刻未攻克，PD-1式的焦虑仍将继续，那是人类生命及药企生存内源式的危机自救意识。

截止到本文推送前，江苏怀瑜药业全人源PD-L1抗体的临床试验申请获得NMPA受理，成为第45个申报的国产PD-1/PD-L1抗体。

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