响应率不高及耐药是抗肿瘤药物普遍面临的难题，药物联合治疗在临床中的优良表现为这一问题提供了可行的解决途径，成为近年来药物开发的热点模式。本文在此汇总了抗肿瘤药物联合开发的相关指导原则，以期与大家共同学习。
一、M3(R2) 药物进行人体临床试验和上市许可申请的非临床安全性研究指导原则 ICH指导原则M3(R2)中用专门的一节来阐述联合用药的毒性试验原则，但是此处并不是单指抗肿瘤药物： 本节涵盖了拟作为组合包装或复方制剂的联合用药。当正在开发的药物将在说明书中推荐与某一特定药物合用时（ 即使不是一个固定的组合），且关于联合用药的临床信息很少时，本原则也同样适用。 联合用药可能包括： 1. 两个或两个以上的晚期阶段化合物[定义为已有大量临床应用经验（ 即来自于Ⅲ期临床试验和/或上市后） 的化合物]； 2. 一个或多个晚期阶段化合物和一个或多个早期阶段化合物（定义为仅有有限临床应用经验的化合物， 即Ⅱ 期或Ⅱ 期临床试验之前）； 3. 一个以上的早期阶段化合物。 对于大多数包含两个晚期阶段化合物且已有足够的合并用药临床经验的联合用药，除非有明显的毒性担忧（如类似的靶器官毒性），通常不推荐进行联合用药毒性试验来支持进行临床试验或上市。毒性担忧将根据安全范围和临床不良反应的监测能力而发生改变。如果为阐明明显毒性担忧而需进行试验，该试验通常应在开展联合用药临床试验之前完成。 对于无充分的联合用药临床经验但基于已有数据无明显毒性担忧的两个晚期阶段化合物的联合用药，为支持小样本、期限相对短的临床试验（例如期限最长为 3 个月的Ⅱ 期临床试验），通常不要求进行非临床联合用药毒性试验。但是，在大规模或长期联合用药临床试验前以及上市前，推荐进行非临床联合用药毒性试验。 对于有临床用药经验的早期阶段化合物与晚期阶段化合物的联合用药，没有明显的毒理学担忧，为支持不超过 1个月的概念验证性临床试验，不要求进行联合用药毒性试验。联合用药临床试验的期限不应超过单个化合物的临床应用经验的期限。更晚期阶段或更长期限的临床试验应由非临床联合用药毒性试验来支持。 对于两个早期阶段化合物的联合用药，推荐进行非临床联合用药毒性试验以支持临床试验。 如果联合用药的每一单个化合物正在进行全面的非临床试验，且需要进行联合用药的非临床毒性试验以支持联合用药临床试验，那么该联合用药毒性试验的期限应与临床试验一致，最长期限为 90 天。一项90天的联合用药毒性试验可支持上市。根据临床拟用期限，较短期限的联合用药毒性试验也可支持上市。 为表征联合用药而推荐进行的非临床试验，需要根据单个化合物的药理学、毒理学和药代特征、适应症、拟用人群以及已有的临床数据来进行设计。 非临床联合用药试验通常仅在一种相关动物种属中进行。如果发现非预期毒性，可能需进行附加试验。 当联合用药的每一单个化合物尚未进行全面的非临床试验，若每一单个成分仅拟用于联合用药，可只进行联合用药的全面的非临床毒性试验。 如果每一单个药物均根据现行标准进行了遗传毒性、安全药理学、致癌性试验，通常不推荐进行联合用药的上述试验来支持临床试验或上市申请。若患者人群包括 WOCBP，若单一药物的试验结果已显示具有胚胎-胎儿风险，由于已确认药物具有潜在的人类发育风险，可不再要求进行联合用药的胚胎-胎仔发育毒性试验。如果胚胎-胎仔发育毒性试验显示每个单一药物均无潜在的人体发育风险，也不推荐进行联合用药的胚胎-胎仔发育毒性试验，除非存在担忧（根据单一组份的性质，联合使用会引起人体危害）。在单药均已进行了胚胎-胎仔发育毒性试验但仍需要进行联合用药的胚胎-胎仔毒性试验的情况下，该联合用药毒性试验应在上市申请前完成。
二、S9：抗肿瘤药物非临床评价指导原则 相较M3（R2），S9更具体地对抗肿瘤药物的联合应用做了说明： 计划联合应用的药物在毒理学评价中应分别进行良好的单个药物研究。在开始临床研究之前，应提供支持联合用药合理性的数据。通常，拟用于晚期肿瘤患者联合用药的安全性毒理学研究是没有必要的。如果药物的人体毒性特征已经明确，通常认为无需进行评价药物联用的非临床研究。对于至少一个化合物仍处于早期研发阶段（即其人体毒性特征尚未明确）的联合用药研究，应提供一个药理学试验以支持联合用药。这个试验应基于有限的安全性终点指标（如死亡率、临床症状和体重），证明毒性没有实质增加的情况下活性增加。应当根据已有的信息，决定是否必要进行一个针对联合用药的毒理学研究。 此外，S9的问答中做了进一步解释： “分别的良好的研究”是指足以支持每个药物单独进行临床试验的毒理学评估。如果单药已有足够的临床资料（例如完成的 I 期试验或 I 期试验中的单药治疗），则可能不需要额外的非临床毒理学数据。应提供支持药物联合应用合理性的证明，可以包括体内或体外药理学数据或文献评估。如果药物联合应用中的一种药物没有或仅有非常有限的人体安全性数据，则在单一药物毒理学研究之外，应考虑药物联合应用的非临床药理学研究。 对于在动物种属中无药理学活性的药物，药物联合应用评价可以基于相关的体外试验和/或靶点生物学机理的理解。如果已有的临床和非临床数据不足以设定药物联合应用的安全起始剂量，可能需要针对药物联合应用人体安全起始剂量进行专门的毒理学研究。 对于“支持药物联合应用合理性的数据”解释为：应对药物联合应用临床试验进行科学合理性的判断。如果可行，为支持药物联合应用的合理性，应提供在药理学研究（例如动物肿瘤模型，基于靶点生物学机理的体外或体内研究）中证明药物联合应用可提高抗肿瘤活性的数据。这些数据可以来自内部研究或科学文献。 除了上述ICH两个指导原则中的内容，比较具有参考意义的还有FDA于2013年发布的《两种或两种以上新药联合应用的共同开发行业指南》，对抗肿瘤药联合开发的依据及临床试验设计均提供了指导意见。由于篇幅限制，在此不具体摘录，感兴趣的小伙伴可以自行查找原文阅读。 值得关注的是，今年7月NMPA发布了《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，该指导原则的发布，为在我国目前整体研发水平和监管环境下联合用药的开发提供了清晰明确的路径。指导原则着重列出了联合开发需要具备的依据和临床试验设计的原则： 在开展联合给药的探索性临床试验前，应具备联合开发的合理性依据，通常包括：（1）联合开发机制的合理性依据；（2）拟联合方案的单药临床数据。 合理性依据 机制基础是抗肿瘤药联合开发的立题合理性依据。在联合开发前，申请人应在深入探索和研究单药作用机制的基础上，开展联合开发的机制研究，同时，鼓励积极探索预测联合治疗有效患者人群的生物标志物。 原则上，新药联合开发的合理性依据应来自于产品自身的非临床试验结果，如已有同靶点产品的临床试验结果支持其联合作用机制，也可作为参考依据。非临床研究数据的常规要求遵循ICH S9及其Q&A。 单药临床数据 获得相对充分的各自单药的临床数据，将为科学合理的联合用药剂量选择、给药时序拟定、安全性风险控制等设计提供依据。 在进入首次联合治疗前，应获得拟联合新药相对充分的单药临床药理学和安全有效性数据，包括人体药代动力学（pharmacokinetics, PK）参数、安全剂量范围、剂量-暴露量-效应关系，拟定的二期推荐剂量（recommended phase II dose，RP2D），以评估拟联合药物之间可能存在的药物相互作用（drug-drug interaction, DDI）、重要器官毒性叠加等风险。依据单药临床试验数据，考虑联合治疗的剂量递增设计和风险控制。 对于各单药均具有抗肿瘤活性的新药，在联合开发前，推荐在目标适应症获得初步的单药有效性数据，作为后续析因设计参考。 对于非临床研究结果表明不具备显著抗肿瘤活性，但与其他抗肿瘤药联合使用可能提高疗效的药物，在符合伦理和相关技术要求的情况下，可在健康受试者中开展单药的临床药理学研究，进一步支持在肿瘤受试者中开展联合治疗试验。 关于临床试验设计，指导原则分别从探索性试验、确证性试验和其他设计考虑几个方面进行了详述。 综上，在抗肿瘤药研发已然成为热点的当下，坚持科学有序的药物开发，将为真正有效肿瘤药物的上市奠定坚实基础，为肿瘤患者长期生存、更好生存赢得更大的希望。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。
参考文献： [1] ICH指导原则 M3（R2）：药物进行人体临床试验和上市许可申请的非临床安全性研究指导原则，2009 [2] ICH指导原则 S9：抗肿瘤药物非临床评价，2009 [3] FDA，两种或两种以上新药联合应用的共同开发行业指南，2013 [4] NMPA，抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则（征求意见稿），2020 |
