导读：T细胞依赖性双特异性抗体(T cell-dependent bispecific antibody，TDB)诱导T细胞活化，从而不依赖于MHC的参与而消灭肿瘤细胞，有望成为治疗难治性癌症的一种新的突破性免疫疗法。然而，TDBs的作用机理至今尚未完全阐明。
EGFR的单克隆抗体，例如西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（Panitumumab），临床上用于转移性或晚期结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）的治疗。尽管这些抗体可以通过作用于EGFR信号通路来杀死CRC细胞，但是当EGFR信号通路下游分子发生原发性或获得性致癌突变，例如：KRAS、BRAF或PIK3CA，那么将导致EGFR单克隆抗体的治疗性耐药。双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb）作为下一代抗体疗法，由于其具备独特的生物活性，有望对治疗耐药或复发性CRC有效。 在众多的BsAbs中，我们主要介绍T细胞依赖的BsAbs（T cell-dependent BsAbs，TDBs）。TDBs在肿瘤细胞与T细胞之间形成桥梁，诱导T细胞活化。随后，活化的T细胞可以有效杀伤肿瘤细胞，而无需T细胞受体（TCR）介导识别主要组织相容性复合体（MHC）所递呈的肿瘤抗原（图1）。然而，当肿瘤细胞中的MHC分子消失，那么肿瘤抗原的处理、递呈会被扰乱，这会导致治疗耐药或复发。而对于TDBs来说，其不依赖TCR介导的MHC激活，因此，TDBs不受这些耐受机制的影响。 图1 TDB特点 通过TCR信号通路是T细胞介导杀伤肿瘤细胞的前沿机制，免疫突触（Immunological synapse，IS）的形成被认为是TDBs的重要作用机制。但是，有研究表明，T细胞可以在不形成IS的情况下杀死肿瘤细胞。T细胞-肿瘤细胞接触是T细胞介导肿瘤细胞杀伤的一个重要的初始步骤。首先，TDB被动靶向进入肿瘤间质区域；接下来，TDB特异性识别肿瘤表面抗原，主动靶向与肿瘤细胞结合；然后，肿瘤细胞表面的TDB使T细胞向肿瘤细胞聚集（图2a）。接下来，T细胞通过直接或间接的方式来杀死肿瘤细胞： 1）通过TDB诱导的T细胞释放穿孔素-颗粒酶途径直接杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤细胞死亡（图2b-ⅰ）； 2）被TDB激活的T细胞，通过释放细胞毒性细胞因子，如IFN-γ、TNF-α，诱导杀伤肿瘤细胞（图2b-ⅱ）。 图2 TDB的作用机制 在Kamakura D等人的研究中，他们发现hEx3（全称hEx3-scDb-Fc(H237Y)-HL，一种稳定的人Fc融合hEx3铰链修饰的双特异性抗体，由日本静冈县CMIC JSR生物制品有限公司提供）既能够通过细胞毒性细胞蛋白酶（例如：颗粒酶）导致细胞接触依赖性肿瘤细胞杀伤（直接杀死肿瘤细胞），也能通过细胞毒性细胞因子的释放（例如：IFN-γ、TNF-α）导致细胞接触非依赖性肿瘤细胞杀伤（间接杀死肿瘤细胞）。在这项研究中，Kamakura D用没有BRAF突变的亲本DiFi CRC细胞系建立了BRAF突变的CRC细胞，来研究BRAF突变BRAF突变是否会影响TDB hEx3的疗效。与传统的抗EGFR单克隆抗体不同，无论BRAF是否突变，hEx3都显示了很强的细胞毒性作用。在体内研究中，他们也发现hEx3分布到了整个肿瘤，相应的，T细胞被重定向到CRC细胞，导致肿瘤萎缩。 图3 hEx3体内外抗肿瘤作用 因此，作为新一代治疗抗体，T细胞依赖双特异性抗体为致癌突变的难治性恶性肿瘤的治疗带来了福音。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。
内容来源： Kamakura D , Asano R , Kawai H , et al. Mechanism of action of a T cell-dependent bispecific antibody as a breakthrough immunotherapy against refractory colorectal cancer with an oncogenic mutation[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2020:1-12. |
