随着肿瘤免疫抑制剂的兴起，这种通过调动自身免疫能力来杀死肿瘤的疗法得到越来越多的研究团队的关注与投入，为使免疫治疗得到理想的效果，大众普遍认为其关键点在于激活体内T细胞，使其发挥细胞毒性，进而杀死肿瘤细胞。 那么，如何激活T细胞以及选择什么途径激活T细胞成为各个研究团队需要面临的问题。 早在2018年，麻省总医院的Pitter团队在《Immunity》上就发表了关于T细胞上PD-1受体与PD-1抗体结合后，需要在树突状细胞（DCs）“授权”后，才能发挥其抗肿瘤的作用[1]。Pitter教授是从细胞因子进行研究，即当DCs通过大量表达IL-12来激活杀伤性T细胞，此时T细胞产生更多的IFN-γ以及其他的多功能因子来行使杀伤的职能。这是科学家首次证明了树突状细胞（DCs）在免疫治疗中的重要作用，即T细胞的抗肿瘤活性是需要DCs启动。 同样对DCs产生兴趣的还有Ferris的团队，今年八月，Ferris 等在《Nature》中的撰文，揭示了树突状细胞免疫作用中尤其是肿瘤靶向治疗中发挥着很重要的作用[2]。 与其他免疫反应相似，抗肿瘤作用的启动同样需要DCs的参与(图1)，它们捕获肿瘤来源的蛋白质，并将其进一步加工，这些被进一步修饰的抗原与主要组织相容性复合物(MHC)分子结合，最终才能与T细胞上的T细胞受体(TCR)结合，从而进行一系列的免疫作用。 图1 树突状细胞如何帮助T细胞靶向肿瘤
a.1型树突状细胞(DC1)摄取肿瘤细胞片段并对其进行加工，生成抗原肽。然后与主要组织相容性复合物(MHC)分子相结合。I类MHC分子将抗原呈递给CD8 T细胞，而II类MHC分子则将抗原呈递给CD4 T细胞。当T细胞上的T细胞受体(TCR)识别了抗原，则该细胞被激活并分裂。b.活化的T细胞与DC1相互作用，DC1充当CD4 T与CD8 T细胞相互作用及增强其活化的“平台”。c. CD8和CD4 T细胞 (分别称为细胞毒性细胞和效应细胞)启动免疫应答并产生抗肿瘤反应。 传统的观点认为，DC1s这种抗原递呈作用主要作用于CD8 T细胞，而不是CD4 T细胞，CD4 T细胞主要靠DC2s激活[3]。在这篇文章中，Ferris等人在小鼠体内中建立了两种表达卵蛋白的肿瘤细胞模型，并追踪了特异性识别卵蛋白的CD4 T细胞（OT-IICD4 T细胞）在有无DC1s的条件下的增殖情况，他们发现，在DC1s细胞缺失的情况下，OT-IICD4 T细胞显著减少。为了进一步探究DC1s激活CD4 T细胞的作用机理，通过移除或限制DC1s表面的MHCII表达，研究人员发现在cDC1s表面MHCII缺失的情况下接种表达卵蛋白的肿瘤细胞，小鼠体内CD8 T细胞的比例及CD4 T细胞的增殖情况均有明显的下降（图2）。这些实验证明，DC1s可能才是在早期肿瘤免疫作用中激活CD4 T细胞的重要角色，CD4 T细胞与DC1s的协同作用可以帮助CD8 T细胞的激活。 图2.在肿瘤环境下DC1s对CD4 T细胞的激活起到重要作用
DC1s可以激活CD4T细胞又可以激活CD8 T细胞，那么DC1s是通过什么方法来同时激活他们进行抗肿瘤作用的呢？Ferris等人主张CD40-CD40L信号通路可能在其中起到了比较重要的作用，他们的一系列相关实验显示在DC1s表面CD40缺失的情况下，CD4 T细胞增殖能力减弱，且具有抗原特异性的CD8 T细胞的数量很难长时间维持以达到清除肿瘤的目的。然而有趣的是，肿瘤微环境中很难发现DC1s的身影，那么CD4 T细胞又是通过什么方法将激活CD8 T细胞的指令传达给DC1s的呢？地点时间又是哪里呢？这是本文给我们留下的需要继续深入探索的问题。 Ferris等人通过在小鼠体内的一系列动物实验验证了DC1s在肿瘤相关的免疫治疗中的重要地位，这也为肿瘤免疫疗法提供了新的方向。我们是否可以通过修饰或改造DC1s，来增强它对CD4T和CD8 T细胞的激活，进而增强免疫效果呢？期待后续能够有更多更深入的研究支撑他们的主张，使得后续的肿瘤治疗发展更具多样性，患者也能够得到更多的选择。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。
参考文献 [1]. Christopher Garris, Sean Arlauckas, et al…. Mikael Pittet. (2018). Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-g and IL-12. Immunity. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.09.024 [2]. Ferris, S. T. et al.cDC1 prime and are licensed by CD4+ T cellsto induce anti-tumour immunity. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2611-3 (2020). [3]. Vander Lugt, B. et al. Transcriptional programming of dendritic cells for enhanced MHC class II antigen presentation. Nature Immunol. 15, 161–167 (2014). |
