近年来，癌症的免疫疗法获得了突飞猛进的发展。免疫检查点抑制剂（ICI）能够治疗人类多种癌症，尤其是恶性肿瘤以及化疗耐受性癌症。然而，有很大一部分肿瘤患者对免疫检查点抑制剂敏感性较低。研究发现，主要原因是由于肿瘤微环境中缺乏T细胞，缺乏肿瘤特异性T细胞反应。因此，ICI疗法需要T细胞浸润到肿瘤组织中来发挥疗效。 来自Dana-Farber Cancer Institute的科学家在《CANCER DISCOVERY》上发表了如何高效地促进T细胞进入肿瘤组织，并且讨论了如何优化T细胞的功能、促进记忆T细胞的产生、避免T细胞的过度激活和凋亡，为ICI的治疗提供了重要的参考价值。 肿瘤免疫类型分为免疫炎症型、免疫豁免型、免疫沙漠型（图1）。免疫炎症型肿瘤是在肿瘤实质中出现了大量CD4+和CD8+的T细胞；免疫豁免型肿瘤是T细胞位于肿瘤的边缘，没有浸润到肿瘤内部；免疫沙漠型肿瘤则是完全缺乏T细胞的浸润。 图1.肿瘤免疫类型
一、驱动T细胞进入肿瘤的治疗方法 阻碍T细胞浸润到肿瘤组织存在多种机制，针对不同的机制采取不同的治疗方法（图2）。 图2 驱动肿瘤特异性T细胞进入肿瘤的过程
1、启动T细胞。诱导内源性T细胞启动，不需要靶向特异性肿瘤抗原的治疗方法：溶瘤病毒可以选择性的感染肿瘤细胞，并进行复制，肿瘤细胞裂解后释放肿瘤抗原，促进T细胞的启动，刺激肿瘤免疫反应；TLR激动剂可以靶向于TLRs，包括TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和 TLR9，TLRs是一种识别受体，在浸润型肿瘤免疫细胞中高度表达，特别是在APCs，受到刺激后，促进肿瘤免疫反应；STING激动剂能够促进STING信号通路的激活，STING信号通路作用于DC胞浆、先天免疫细胞和肿瘤细胞，激活NFκB和JAK-STAT，产生I型IFN，促进肿瘤抗原提呈并且迁移到淋巴结中，启动T细胞并且被招募到肿瘤组织中；放疗能够向肿瘤部位募集炎症细胞，而且还可通过肿瘤抗原的释放启动T细胞，增强MHC I类分子在肿瘤细胞上的表达，增加抗原识别能力。 2、增加抗原特异性T细胞的数量。靶向于特异性肿瘤抗原可能会促进肿瘤特异性T细胞的增殖。癌症疫苗能够引起机体的免疫反应和肿瘤特异性反应，产生肿瘤特异性记忆T细胞；过继细胞治疗将大量肿瘤抗原特异性T细胞输入宿主体内。 3、克服T细胞外排。阻碍肿瘤细胞浸润的因素包括致癌信号通路的激活、血管异常和微环境中的免疫抑制因子。抗血管生成剂能够平衡促血管生成因子与抗血管生成因子，促进免疫浸润；TGFβ抑制剂可以使免疫豁免型肿瘤转化为免疫炎症型肿瘤，与免疫检查点抑制剂或放疗联用时，可以提高抗肿瘤效果。
二、优化T细胞的功能 要产生高效的肿瘤免疫，除了抗原特异性T细胞浸润到肿瘤组织中外，还需要优化T细胞的效应器功能和记忆功能、降低免疫抑制因子、避免免疫过度激活和潜在毒性（图3） 图3 合理的药物联合治疗策略
1、优化效应T细胞的活性。当多种促进T细胞启动的药物联合应用时，特别是这些药物作用于不同的机制时，可以显著提高T细胞的效应功能，一般与能够上调免疫检查点分子的药物联用，这样可以潜在地限制T细胞的效应功能。 2、促进T细胞记忆。将检查点抑制剂与启动T细胞的药物联合使用在产生肿瘤特异性记忆T细胞的数量上很有应用前景，为了达到最佳效果，必须仔细评估这些治疗的时间、顺序和持续时间。如在使用启动T细胞的药物时，如癌症疫苗和溶瘤病毒，随后使用抗PD-L1药物，而不能同时使用两类药物。抗CTLA4在引流淋巴结中启动T细胞，并促进T细胞记忆，在联合应用时，同时使用或在启动T细胞治疗之前给予CTLA4抑制剂治疗。 3、逆转免疫抑制。为了优化肿瘤浸润性T细胞的效应功能，需要抵消肿瘤微环境中的免疫抑制因素，如免疫抑制细胞(Tregs，MDSCs，TAMs)和免疫抑制因子（TGFβ，IDO）。这些药物包括化疗药、靶向药物、TGFβ抑制剂，能够增加T细胞浸润的同时抑制免疫抑制细胞。研究表明，靶向免疫抑制因子应在早期治疗阶段进行，然后再使用启动T细胞的药物。 驱动抗原特异性T细胞进入肿瘤组织是免疫治疗的关键，特别是对于非T细胞炎性肿瘤患者。要实现最佳临床效果，可能需要多种治疗方案联合应用，包括优化T细胞的效应功能、记忆T细胞的形成、逆转免疫抑制等，在药物联合应用的过程中需要根据病人的特异性免疫类型选择免疫治疗药物及使用顺序。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。
参考文献： Anandappa Annabelle J, Wu Catherine J, Ott Patrick A. Directing Traffic: How to Effectively Drive T Cells into Tumors.2020, 10(2):185-197. |
