抗肿瘤药是当前全球新研发的热点之一，随着研发进展，肿瘤治疗手段不断增多、总体疗效逐渐提高。由于肿瘤的复杂性，不同机制、靶点药物联合治疗仍然是提高疗效和克服耐药的重要手段。联合治疗的目的通常为提高疗效、降低不良反应或提高治疗便利性。 目前抗肿瘤联合治疗的药物开发十分活跃，甚至有从早期临床试验阶段即进入了两个或多个创新药/改良型新药联合治疗或多个新药与标准治疗的联合。本文针对PD-1/PD-L1抑制剂联合LAG-3抑制剂的抗肿瘤作用进行了分析，为临床和基础研究提供信息。
PD-1/PD-L1抑制剂
PD-1/PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death，程序性的细胞死亡。正常情况下，T细胞会在与肿瘤细胞连接时，分辨并杀死肿瘤细胞，这个过程就是程序性死亡。但是如果肿瘤有PD-L1受体，肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，该反应是肿瘤细胞告诉T细胞不要认得这个肿瘤细胞，然后T细胞就不会分辨并杀死肿瘤细胞（图1a）。PD-1/PD-L1抑制剂属于免疫检查点阻断药物，其作用机理为PD-1/PD-L1抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞的正常免疫功能，从而在识别和杀死肿瘤方面发挥作用（图1b）。 图1a 肿瘤细胞“逃逸” 图1b 肿瘤细胞“就范” 各种PD-1/PD-L1抑制剂已获中国（CDE）及美国（FDA）批准用于治疗各种肿瘤。临床使用的常见PD-1/PD-L1抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗等。PD-1/PD-L1抑制剂的特点是疗效高且不良事件少。但是，当PD-1/PD-L1抑制剂作单一疗法时，反应效率低。另外，由于免疫调节信号通路非常复杂以及肿瘤相关基因缺失和突变，即使最初对PD-1/PD-L1治疗敏感的患者也可能出现耐药性或复发。因此，探索PD-1/PD-L1抑制剂分子与靶点药物、化疗、放疗等相结合，提高对激活抗肿瘤免疫反应的敏感性，降低耐药性，受到了制药企业越来越多的关注。
LAG-3抑制剂
淋巴细胞激活基因（LAG-3）是一种I型跨膜蛋白，表达于活化的T细胞、自然杀伤（NK）细胞、B细胞和树突状细胞（DC）的细胞膜上，主要通过与MHC II结合（见图2a），对免疫细胞产生抑制作用。LAG-3作为免疫检查点家族的一员，是一种对T细胞功能有着多种生物学效应的抑制性分子，在多种类型的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL，tumor infiltrating lymphocyte）中高表达。 图2a LAG-3结合MHC II 图2b LAG-3的结构
1990年，Triebel及其同事在人类活性NK和T细胞中发现了LAG-3，LAG-3是一种新型I型转膜蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族，由498个氨基酸组成。胞外具有四个Ig样结构域（D1-D4）（图2b），其中D1结构域包含一个独特的额外环和一个小的氨基酸序列，可与MHC II结合。胞内具三个高度保守的区域：丝氨酸磷酸化位点、KIEELE基序，以及EP重复基序。其中KIEELE基序是高度独特和保守的氨基酸序列，参与LAG-3介导的T细胞负调节信号的传递。 在人类肿瘤患者中，LAG-3高表达于TIL表面，LAG-3在蛋白结构上与CD4（图2b）类似，两者的胞外部分均包含4个结构域。实验表明，LAG-3和T细胞受体（TCR）以及CD4竞争性结合MHC II，进而抑制TCR/CD4介导的T细胞激活。利用抑制剂抑制LAG-3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。 目前全球尚无相同靶点（LAG-3）的单抗产品上市，但百时美施贵宝、默沙东等国外制药巨头以及信达生物、恒瑞医药、维立志博等国内制药企业正在开展LAG-3单抗单药使用以及联合用药的临床研究。
PD-1/PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂的联用
PD-1/PD-L1和LAG-3均属于免疫检查点家族，免疫检查点抑制剂（ICB）的原理为通过靶向受体或配体检查点蛋白，阻断免疫抑制肿瘤信号，恢复抗肿瘤的免疫应答。随着免疫检查点PD-1/PD-L1和LAG-3抑制剂的不断开发以及临床数据的积累，PD-1/PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂的联用逐渐引起了人们的关注，且联用在多种实体瘤和血液系统肿瘤中已展示出令人鼓舞的结果。 在小鼠EG7淋巴瘤模型中，LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的组合产生了100%的肿瘤清除，而仅用PD-1抑制剂治疗的肿瘤清除率为50%。LAG-3和PD-1的靶向抑制在B16-F10复发性黑色素瘤模型中表现出显著的肿瘤减少，这些发现表明了LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的协同作用。 BMS-986016是由百时美施贵宝（BMS）开发的一种抗LAG-3的全人源IgG4单克隆抑制剂（Relatlimab），主要与抗PD-1/PD-L1联用，用于治疗多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。2021年3月25日，BMS宣布PD-1抑制剂Opdivo联合LAG-3抑制剂Relatlimab治疗转移性黑色素瘤的II/III期（NCT03470922）临床研究B部分结果。714例患者以1:1的比例随机入组，使用固定剂量Relatlimab（160 mg）与Opdivo（480 mg）联合治疗组，或Opdivo单药治疗组（480 mg），每四周静脉输注一次。在既往未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中，与单用Nivolumab相比，显示了具有统计学意义和临床意义的无进展生存期(PFS)获益。联合治疗的患者中，中位无进展生存期(mPFS)为10.12个月，长于PD-1单抗治疗的患者的4.63个月。 MK-4280（Favezelimab）是默沙东公司研发的一种抗LAG-3人源化IgG4单克隆抑制剂，目前已开展I/II期试验探索MK-4280作为单一疗法或与新型抗PD-1抑制剂（KEYTRUDA）联用的安全性。2018年第33届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布了33例其他治疗失败的实体瘤患者研究数据（NCT02720068）：18例患者接受MK-4280单药治疗，15例患者接受MK-4280联合Keytruda（帕博利珠单抗）治疗。MK-4280的剂量范围为 7 mg~700 mg。结果显示：单药治疗组中，1例患者肿瘤明显缩小，疾病控制率为17%；联合治疗组中，4例患者肿瘤明显缩小，有效率为27%，控制率为40%。
总结
联合治疗是提高抗肿瘤疗效和克服耐药的重要手段，PD-1/PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂作为免疫检查点抑制剂，两者联用的作用机理明确，其联合使用临床研究的数据也显示出了令人鼓舞的结果。因此，LAG-3抑制剂的开发以及LAG-3抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用，将会受到越来越多的关注，最终为患者提供更多具临床价值的治疗手段，造福患者。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。
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