细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）是一组毒性不良事件，CRS可由多种因素触发，例如感染和某些药物，包括单克隆抗体如obinutuzumab、alemtuzumab和nivolumab等；严重的病毒感染，例如流感和SARS-CoV-2（COVID-19），也可以通过大量免疫和非免疫细胞刺激触发CRS[1]。 细胞因子是由多种免疫和非免疫细胞产生的小分子蛋白，具有多种调节造血和免疫的生物学功能，细胞因子网络的过度激活构成了CRS的基本事件。 随着治疗性抗体和T细胞疗法的迅速发展，CRS成为了治疗中经常出现的严重不良事件。CRS与几种促炎细胞因子的高循环浓度有关，包括白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)和转化生长因子(TGF)（图1）。 图1：CAR-T细胞靶向肿瘤细胞并诱导细胞因子如IFN-γ或TNF-α的释放，从而导致旁观者免疫和非免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NK和T细胞以及内皮细胞的激活细胞。
病理生理学 CRS的特征是B和T淋巴细胞以及自然杀伤(NK)细胞过度分泌促炎细胞因子，包括IL-6、IL-1、IL-5、IL-10、IFN-γ、TNF和TGF。 IL-6似乎在CRS的病理生理学中起到关键作用，几乎所有的CRS患者中都发现了IL-6水平升高。IL-6是一种多效细胞因子，具有促炎和抗炎两种特性，通过经典信号通路和反式信号通路发挥作用。经典信号通路中，IL-6与IL-6受体（IL6R）结合激活细胞，从而导致膜蛋白gp130和细胞内酪氨酸激酶二聚化，激活其他级联途径。反式信号通路中，IL6R也以其可溶形式存在于体液中 (sIL6R)，IL6附着到sIL6R，并通过与单独表达gp130的细胞结合来启动信号级联。“经典IL-6信号通路”减少炎症，而“IL-6反式信号通路”促进T细胞迁移，减少细胞凋亡，增强细胞毒性，并抑制调节性T细胞分化。 图2：(A) IL-6的来源和生物学功能。(B)遗传相互作用网络。[1] 由T细胞和NK细胞或肿瘤细胞本身产生的IFN-γ是一种促炎细胞因子，可激活其他免疫细胞从而产生过量的细胞因子。IFN-γ触发巨噬细胞活化，可能会进一步强化CRS。其他细胞因子在CRS过程中升高，包括IL-1、IL-2、IL-8、IL-5、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1) 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。IL-1能够感知感染并触发炎症反应，进一步刺激IL-6的释放。内皮细胞活化也在CRS中起作用。Ang-2是内皮细胞活化的典型标志物，是严重CRS的标志，表明内皮细胞通过放大炎症反应在CRS的病理生理学中起关键作用。 大多数医院通常无法快速进行血清细胞因子测量。作为对IL-6的响应，肝脏会产生C-反应蛋白（CRP），大多数医院也可轻松测量CRP。因此，CRP测量值被广泛用作IL-6生物活性的替代标志物。需要注意的是，CRP非CRS特有，不能用于区分感染性或非感染性疾病引起的炎症。
临床分级 CRS的临床分级目前尚无统一标准，由于分级标准不同，不同产品和试验毒性的比较变得困难。表格收集了目前在使用的CRS分级标准，更好地比较治疗后观察到的严重综合征（表1）[2]。 CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events，不良事件通用术语评价标准），由美国国家癌症研究所（NCI）制定的一种描述性术语，可用于不良事件报告，针对每个不良事件进行了等级级别划分。CTCAE会进行更新，不同版本中分级标准不同。表格中摘录了2个版本的CTCAE。 Lee标准发布于2014年，由Daniel W. Lee等在CTCAEV4.0的基础上进行修改[3]。不考虑诱发因素，定义轻度、中度、重度和危及生命的 CRS，并提出指导治疗建议。许多CRS患者因发热和中性粒细胞减少、感染、肿瘤溶解综合征或其他医学并发症而出现重叠症状，准确使用Lee分级标准前，需要临床判断确认症状来自于CRS而不是其他医疗状况。 Penn标准发表于2018年，来自宾夕法尼亚大学和费城儿童医院（CHOP）开发的抗CD19 CAR T细胞疗法tisagenlecleucel（前身为 CTL019）的患者临床安全性数据[4]。Penn分级量表的分级取决于易于获得的临床特征，区分轻度、中度、重度和危及生命的CRS，并适用于与T细胞疗法相关的早发性和迟发性CRS。 MSKCC标准来自隆凯特琳癌症中心（MSKCC），根据MSKCC细胞因子释放综合征分级系统对细胞因子释放综合征进行分级。如果是3级或更高，则认为细胞因子释放综合征是严重的[5]。 CARTOX标准发表于2017年[6]，在CTCAE V4.03和LEE标准的基础上进行更改。CARTOX为CAR-T-cell-therapy-associated TOXicity的缩写，数据来源于CAR-T疗法，也适用于其他重定向T细胞的疗法，如BiTE。 表1.已发布的CRS评分系统[2]
临床治疗 CRS的临床表现多种多样，常累及多个器官系统。对于低级的CRS，可采用对症的药物治疗，缓解患者症状。治疗过程中，要注意与其他类似症状疾病的区别，并关注患者是否有进一步恶化的可能。 CRS的最佳临床管理仍然没有明确定义，根据前期的临床实践经验，可通过细胞减灭术、剂量调整和皮质类固醇的术前用药降低严重CRS的发生率。抗体类药物通常半衰期较短，症状可能通过中断治疗和护理而消失；CAR-T输注的细胞持续时间长，副作用很难逆转。目前趋向在严重CRS发展的早期而不是晚期使用抗细胞因子治疗。 类固醇药物是抑制过度炎症反应和CRS的有效治疗方法。然而皮质类固醇对免疫系统具有普遍作用，也可能抑制抗肿瘤功效，影响CAR-T细胞的扩增和持久性，接受CAR-T治疗的患者应避免使用类固醇作为CRS一线治疗。 Tocilizumab是一种针对可溶性IL-6和膜结合IL-6受体的人源化单克隆抗体，可抑制经典和反式IL-6信号传导。2017年，FDA批准Tocilizumab为治疗CAR-T细胞输注后CRS相关毒性。托珠单抗可控制CRS而不会显著降低CAR-T细胞活性。部分患者在给药后几小时内症状会得到缓解，而一些患者需要持续治疗数天。由于托珠单抗穿越血脑屏障的能力有限，它并不能阻止神经毒性的发展。 另一种阻断IL-6信号传导的单克隆抗体是Siltuximab西妥昔单抗，对IL-6的亲和力高于托珠单抗对IL6R的亲和力。对托珠单抗和皮质类固醇无反应的患者可使用西妥昔单抗。 在靶向IL-6单抗和激素都无效的情况下，可针对IL-1、IFN-γ、TNF-α或sIL-2等细胞因子抑制剂。依那西普和英夫利昔单抗均靶向TNF-α，阿那白滞素是IL1R拮抗剂的重组和轻微改变形式，可能对部分IL-1α升高的患者有帮助。尽管IFN-γ在严重CRS的早期会持续升高，但由于其在T细胞增殖中的作用，它不被认为是理想的CRS治疗靶点。 图3.CRS的发病机制及治疗 随着癌症治疗的发展，人们在预防和控制CRS方面取得了相当大的进展，但是对CRS的病理生理学仍然知之甚少（图3）[7]。尽管已经有几种分级量表和有效的治疗方法，患者的整体护理需要跨越血液学、神经学、放射科和重症监护等多个部门的团队合作。希望通过技术的发展，在不久的将来能够找到方法，平衡治疗毒性和疗效。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。
参考文献 1. Cosenza, M., S. Sacchi, and S. Pozzi, Cytokine Release Syndrome Associated with T-Cell-Based Therapies for Hematological Malignancies: Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment. Int J Mol Sci, 2021. 22(14). 2. Lee, D.W., et al., ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant, 2019. 25(4): p. 625-638. 3. Lee, D.W., et al., Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood, 2014. 124(2): p. 188-95. 4. Porter, D., et al., Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel. J Hematol Oncol, 2018. 11(1): p. 35. 5. Park, J.H., et al., Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med, 2018. 378(5): p. 449-459. 6. Neelapu, S.S., et al., Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(1): p. 47-62. 7. Godel, P., A. Shimabukuro-Vornhagen, and M. von Bergwelt-Baildon, Understanding cytokine release syndrome. Intensive Care Med, 2018. 44(3): p. 371-373. |
