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免疫检验点激动剂抗体的Cross-linking
2020-05-12 访问次数:4446

       来源:生物制药小编

       近年来,PD-1/PD-L1引领的肿瘤免疫全面兴起,免疫检验点成为竞争焦点。共抑制信号的免疫检验点抑制剂抗体进展相对顺利,激动剂抗体则出现较多的波折。其中很重要的问题就是其激活机制复杂,Cross-linking对于其激动剂活性影响很大。典型的TNFR超家族受体与配体的结合通常依赖于配体的三聚体形式,如OX40、CD40、4-1BB、DR5/DR4、GITR等。随着机理渐渐清理,一些相对成熟的技术平台或将成为解决cross-linking更好激活这些靶受体的方法。简单说可以概括为以下几类:

  • 提高FcγRIIb受体的亲和力,但需注意不能影响其他FcγR受体的亲和力以避免影响ADCC活性等;
  • 多价抗体,如Inhibrx开发的DR5四价纳米抗体,INBRX-109,四价抗体相对二价抗体可以更好的使受体寡聚化,更好的激活DR5。信达生物OX40四价抗体为类似原理;
  • 三聚体天然配体,如三叶草生物构建OX40L三聚体、TRAIL三聚体、4-1BBL三聚体等模拟天然配体的激活效应。罗氏则构建了FAP/4-1BBL三聚体(双抗形式),依赖于FAP的结合激活4-1BB;
  • 多聚体抗体,如Genmab开发了Hexabody(E345R突变,结合靶受体后形成六聚体IgG)和IgM Biosciences的IgM亚型抗体(五聚体)。多聚体抗体可以同时结合12个或10个靶受体,更有效激活靶受体;
  • 个别单抗的激动剂活性不依赖于Cross-linking,如信达生物的OX40抗体IBI101。


       DR5靶点、DR4靶点
       TRAIL-DR通路中,与TRAIL配体结合亲和力最高的是DR5(TRAIL-R2),DR4(TRAIL-R1)相对弱。早年研发DR4抗体的基本都失败了,近年来多开发TRAIL重组蛋白或者DR5抗体。最早有效激活DR5的是诺华/ablynx开发的四价纳米抗体TAS266,即通过多价抗体更好的激活DR5。不过TAS266因肝毒性较强而终止临床研究。

       Inhibrx在TAS266基础上研究发现,其免疫原性强且血浆中含有较强pre-existing ADA,导致过度交联。Inhibrx认为这种ADA引起的过度交联是引起肝毒性的主要原因,因此开发了免疫原性弱、无Pre-existing ADA的四价纳米抗体INBRX-109。该药物被奕安济世引进国内,研发代码为JCT-205
       IgM BiosciencesGenmab分别开发了五聚体IgM、六聚体IgG的DR5多聚体抗体,更好的激活DR5而不再依赖于FcγRIIb-dependent cross-linking。
       IgM亚型是天然五聚体形式,因此为10价抗体。IgM的一项重要特征是补体CDC活性极强,另一项特征价态高可以引发受体寡聚化在TNFR超家族受体的激活中发挥重要作用。

       以下是IgM亚型DR5抗体IGM-8444的作用机制。

       Genmab的Hexabody在Fc引入E345R突变,该突变使得IgG在结合抗原后Fc相互作用形成六聚体。Genmab最初的设计也是为了强CDC活性,同样的,高价态使得其在受体寡聚化中发挥重要作用。GenmabGEN-1029还特殊在用了两个靶向DR5不同表位的Hexabody抗体,即混合物。


       三叶草生物则直接构建三聚体TRAIL配体蛋白SCB-808,这也是其核心技术。


       罗氏构建FAP/DR5双抗RG7386提高对肿瘤组织的特异性(FAP为肿瘤特异性靶标)。RG7386同时去除了FcγRIIb-dependent cross-linking以避免出现肝毒性,该双抗更多是依赖于FAP的结合激活DR5,但看设计可能激动剂活性不高。 

       复宏汉霖HLX56为DR4抗体,具有Cross-linking效应。不过为何舍DR5而重归DR4,目前还不清楚其有什么新的生物学基础。
       OX40靶点
       强生2016年在JBC发表文章,将Hexabody技术应用于开发OX40激动剂抗体。S267E/L328F突变可以增强FcγRIIb亲和力,增强Cross-linking,但该突变同时也减弱了ADCC效应等。因而强生尝试用Hexabody来驱动受体寡聚化,更好的激活OX40。实验表明,E345R突变(Hexabody)可以明显增强OX40抗体的激动剂活性。

       Hexabody可以有效保留ADCC、ADCP、CDC活性。

       信达生物首个OX40抗体IBI101,意外地,其激动剂活性不依赖于FcγR-dependent cross-linking效应。


       但要注意的是,信达生物同时开发了四价OX40抗体以更好的激活OX40。此外,三叶草生物同样开发了OX40L三聚体蛋白SCB-340。
       IgM Biosciences同样开发了IgM亚型的OX40和GITR抗体。

       CD40靶点
       2017年百时美施贵宝在Cancer Cell上发表文章,证明CD40抗体的激动剂活性需要FcγRIIb依赖的Cross-linking。

       余国良创立的Apexigen其核心产品即CD40抗体APX005M,被认为是最具潜力的CD40抗体。APX005M为人源化兔抗体,具有FcγR以来的Cross-linking效应。


       4-1BB靶点
       2020年1月,艾伯维在MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS上发表文章,发现表位和FcγRIIb依赖的Cross-linking是决定4-1BB抗体激动剂活性和降低肝毒性和关键因素。虽然对于肝毒性的影响似乎与其他研究不同,但对于激动剂的活性无疑是又一例证。

       罗氏构建了双抗形式的FAP/4-1BBL,其中一侧为抗FAP抗体,另一侧融合三聚体4-1BBL(这部分类似于天然配体形式,三叶草生物也是类似方式)。4-1BBL对4-1BB的激活依赖于靶抗原(FAP)结合引发的cluster,而不再需要FcγR-dependent cross-linking。类似原理也出现在一系列PD-L1/4-1BB双抗中,如基石药业引进的ND021、科望生物引进的Inbrx-105、维立志博等。

       还有一种方式是中外制药采用低亲和力的4-1BB抗体构建的4-1BB/TAA共刺激双抗,避免出现毒性。所谓共刺激双抗,4-1BB/TAA双抗本身抗肿瘤效应很弱,主要是作为与CD3/TAA双抗联用。即CD3抗体、低亲和力4-1BB抗体两重信号激活T细胞,TAA解决靶向和特异性问题。有点类似于CAR-T。

       再生元也设计了类似的CD28/TAA共刺激双抗,与CD3/TAA双抗联用。

       赛诺菲三特异性抗体CD3/CD28/CD38与之类似,只是将两重信号CD3、CD28整合到一个三特异性抗体分子中。

       总结

       Cross-linking背后是生物体内进化出的信号通路进化出的寡聚体(尤其三聚体,在TNFR受体超家族最常见)形式。随着机制的日渐清晰,多价抗体、FcγRIIb高亲和力抗体、多聚体抗体(IgM、Hexabody)、双抗(依赖于另一个靶点结合后再激活)等技术成为从不同角度解决交联问题的有力武器。

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参考资料
Targeting the antibody checkpoints to enhance cancer immunotherapy–focus on FcγRIIB(2019);
Fc Engineering Approaches to Enhance the Agonism and Effector Functions of an Anti-OX40 Antibody(2016);
Interaction with FcgRIIB Is Critical for the Agonistic Activity of anti-CD40 antibody(2019);
Rationale for anti-CD137 cancer immunotherapy(2016);
Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy(2016);
The Therapeutic CD38 Monoclonal Antibody Daratumumab Induces Programmed Cell Death via Fcγ Receptor–Mediated Cross-Linking(2016);
Therapeutic activity of agonistic, human anti-CD40(2017);
Tumor-targeted 4-1BB agonists for combination with T cell bispecific antibodies as off-the-shelf therapy(2019);
Higher-Order Clustering of the Transmembrane Anchor of DR5 Drives Signaling(2019);
Exploring the TRAILs less travelled=TRAIL in cancer biology and therapy(2017)。


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