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重磅!时迈药业LAG-3单抗获批临床,看看该靶点赛道还有哪些玩家丨医麦猛爆料
2020-08-14 访问次数:1109

       来源:医麦客

       2020年8月7日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日,据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,浙江时迈药业DNV3注射液的IND临床试验申请获得审批,拟用于治疗转移乳腺癌、胃癌、结直肠癌以及肺癌等疾病。

       据悉,注射用DNV3是时迈药业研发管线中第一个获批的新药临床试验申请(IND),是时迈药业通过其具有自主知识产权的超大型全人源IGM抗体文库及抗体药物研发平台而开发的抗LAG-3单抗。

肿瘤免疫治疗新靶点:LAG-3

       近年来,靶向肿瘤微环境免疫抑制的免疫疗法已经在癌症治疗上取得显著疗效,其中最具代表性的则属PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。但是只有25%-30%的肿瘤是采用PD-1/PD-L1通路来实现免疫逃逸的。随着对免疫检查点研究的深入,LAG-3被誉为继PD-1后新一代的肿瘤免疫治疗靶点,具有巨大的应用前景。

▲ LAG-3膜蛋白和LAG-3分泌蛋白(图片来源:Nature Reviews)


       LAG-3(lymphocyte activation gene 3,LAG3,CD223)是一种免疫检查点受体蛋白,主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG-3可通过和MHC II分子的结合,下调T细胞的活性。同时,LAG-3也可增强调节性T细胞(Treg)的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG-3,可解除对T细胞的抑制,增强机体免疫应答。
       法国免疫学家FrédéricTriebel于1990年首次发现LAG-3免疫控制机制,他的研究小组首次证明,可溶性的LAG-3分子能够通过MHC II信号传导激活抗原呈递细胞,促使抗原特异性T细胞反应。然而,关于MHC II分子是否单独调控LAG-3的抑制功能还存在争议。据之前的研究表明,LAG-3发挥免疫抑制功能可能是由其他未知配体介导的。
       2018年12月,耶鲁大学陈列平教授团队在Cell上发表的论文证明了纤维介素蛋白1(Fibrinogen-likeprotein 1, FGL1)是LAG-3的一个重要的功能性配体;并揭示了该LAG-3-FGL1通路是独立于B7-H1-PD-1通路的另一条肿瘤免疫逃逸通路,阻断这条通路能和抗PD-1治疗起到协同作用。

▲ LAG-3-FGL1通路(图片来源:Cell)

       目前已经有不少研究发现,阻断PD-1靶点的同时阻断LAG-3通路,能够协同性的增强免疫反应,抑制肿瘤生长;因此,不少企业研发了LAG-3的拮抗/抑制剂,用于PD-1的联合疗法。

国内外研发进展

       从市场的角度来看,全球在研的抗LAG-3单抗已多达30余款,其中已有1种LAG-3融合蛋白和11种LAG-3抑制剂进入临床,但尚无同靶点的药物上市。
       这些LAG-3抗体,除了时迈药业的DNV3注射液外,还包括国外百时美施贵宝(BMS)的Relatlimab(BMS-986016)、诺华(Novartis)的LAG525(IMP701)、默沙东(Merck)的MK-4280、再生元(Regeneron)的REGN3767、葛兰素史克(GSK)旗下Tesaro的TSR-033、F-Star的FS118等;以及国内恒瑞医药的SHR-1802、亿腾景昂的EOC202、信达生物的IBI110、再鼎医药的MGD013、维立志博的LBL-007、科伦博泰的KL-A289等。
       目前,全球进展最快的是BMS的Relatlimab,其在ASCO公布的全球范围内的2/3期临床试验数据显示:入组的55位恶性黑色素瘤患者中(其中近一半的患者都接受过3次及以上的治疗,包括PD-1抗体,并产生耐药),对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说,ORR是20%;而对于LAG-3表达量小于1%的患者,ORR仅有7.1%。对于重度难治的患者来说,20%的ORR疗效实属难得。另外,就国内研发进展而言,大多还处于临床1期阶段。


关于时迈药业

       时迈药业是一家致力于恶性肿瘤和自身免疫性疾病抗体药物研发的创新型公司,公司以美国创新研发中心为龙头,杭州基地为依托,建立了完善的创新型药物研发体系。成立四年多以来,时迈药业取得了飞速的发展;除了超大容量的IgM人源抗体文库这一核心技术,公司还构建了2个完全自主知识产权的双特异性抗体平台HBiBody和proBibody,以解决双抗药物开发过程中成药性差、毒副作用大的两大瓶颈。

▲ 时迈药业的双特异性抗体平台(来源:公司官网)

       目前,时迈药业基于其完全自主知识产权的创新型技术平台,已成功开发出了20余款具有特色和功能差异性、靶向多种实体瘤及免疫性疾病的不同阶段的单/双抗药物。

▲ 时迈药业在研的产品管线图(来源:公司官网)

       接下来,期待时迈药业的LAG-3单抗药物临床试验获得积极进展,让我们拭目以待吧!


参考资料:
1. CDE官网

2. 时迈药业官网


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