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人人学懂免疫学:第二十五期
2021-09-14 访问次数:443

       来源:药学速览

▉ 导读

       我们在前面已经着重讨论了辅助型T细胞是如何被激活的以及它们的职责与作用,现在是时候该关注杀伤性T细胞(cytotoxic T cell, CTL)了。CTL的激活方式不同于辅助型T细胞(T helper cell, Th细胞),它们的杀伤“武器”也不同于B细胞。在本期推送我们将为大家介绍杀伤性T细胞是如何被激活的,又是如何利用“武器”杀伤受感染的细胞的。

▉CTL的激活
       目前人们对于Th细胞是如何被激活的已经研究得较为清楚,但对于 CTL 的激活仍还有不了解的地方。问题之一是,在大多数情况下,初始CTL 的激活不仅需要TCR对树突状细胞MHC I类分子呈递的抗原的识别,还需要Th细胞的帮助。解决这一问题的方法之一是使树突状细胞、Th 细胞和CTL共同形成“一夫二妻制”,然而,就像现实生活中很难见到的“一夫二妻”一样,Th细胞和CTL同时遇见一个提呈它们同源抗原的树突状细胞的概率是非常小的。所以目前激活的CTL的具体机制并没有研究得很清楚。

▉ CTL的杀伤武器——穿孔素与颗粒酶B
       一旦CTL被激活,它就会迅速增殖以增加其数量。随后,它们就会离开淋巴结,进入血液,并随着血液移动到身体中入侵者所在的区域。当到达战场时,CTL就会离开血液,开始攻击受感染的细胞(靶细胞)。CTL的有效杀伤需要CTL与其靶细胞之间相互接触,并且CTL有几种武器可以在这场“肉搏战”中使用。

       CTL使用的武器之一是一种叫做穿孔素(perforin)的蛋白质(如上图所示)。穿孔素是C9补体蛋白的“近亲”,顾名思义,穿孔素可以与细胞膜结合并在细胞膜上“钻孔”。为了实现钻孔,CTL的TCR(T细胞受体)首先必须能识别目标细胞,然后CTL上的粘附分子将靶细胞紧紧地固定住,随后CTL将穿孔素和一种称为颗粒酶B(granzyme B )的混合物输送到靶细胞表面。穿孔素可以破坏靶细胞的外膜,当靶细胞试图修复这种损伤时,颗粒酶B和穿孔素就可以通过由靶细胞膜制成的囊泡进入细胞。被囊泡包裹进入靶细胞后,穿孔素分子即可在囊泡膜上凿孔,使颗粒酶B被释放到靶细胞的细胞质中。因此穿孔素的作用是帮助CTL将颗粒酶B传递到靶细胞的细胞质中。在那里,颗粒酶B可以触发酶链反应,导致细胞通过凋亡而死亡。这种“辅助自杀”的过程通常包括目标细胞自身的酶破坏目标细胞的DNA。这种杀戮的一个重要特征是它是“定向的”:CTL将其致命的武器直接运送到目标细胞上,这样该区域的其他正常细胞就不会在屠宰过程中受损。

       杀伤性T细胞与靶细胞接触后,只需约半小时即可杀死该细胞,在每次攻击中,CTL仅使用少量的穿孔素和颗粒酶B即可完成目标。因此,单个CTL可以对抗多个被感染的靶细胞。
       尽管单独的一个CTL就可以依次消灭许多靶细胞,但在一次侵袭时可能有上千个细胞被感染。所以为了放大杀伤能力,CTL 一旦抵达战场就进行增殖。大多数的CTL 通过从外部补给 IL-2 而促成其自身的增殖——Th1细胞是这种细胞因子的主要提供者。因此,当机体需要许多CTL(如在病毒感染过程中)时,分泌Th1型细胞因子的辅助型T细胞能为CTL增殖提供 IL-2。通过这种方法, Th细胞“召集运动员”并CTL的反应强度进行调控。
▉ CTL的杀伤工具——FasL
       CTL杀伤的第二种方法是:利用其表面的一种称为Fas配体(FasL)的蛋白质,与靶细胞表面的Fas蛋白结合,从而诱发靶细胞内的“自杀程序”,使靶细胞因凋亡而死亡。有趣的是,自然杀伤细胞与CTL一样,都使用这两种机制(穿孔素/颗粒酶B或FasL)杀死它们的靶细胞。

▉  细胞的死亡方式——凋亡与坏死
       这里值得一提的是,细胞实际上有两种不同的死亡方式:坏死(Necrosis)或凋亡(Apoptosis)。虽然最终的结果都是相同的——细胞死亡,但这两个过程是完全不同的。

       坏死通常由机体因伤口(如切口或烧伤)或细胞被攻击性病毒或细菌杀死而导致。在坏死过程中,细胞内所包含的酶和化学物质会被释放到周围组织中,从而造成环境中其他正常细胞的损伤。相比之下,由凋亡引起的死亡要“整洁”、“干净”得多:当一个细胞因凋亡而死亡时,它的内容物被封闭性地包裹在由死亡细胞的外膜制成的“垃圾袋”(囊泡)中。作为垃圾收集任务的一部分,这些囊泡随后被附近的巨噬细胞吞噬和破坏(这是巨噬细胞“清道夫”的职责之一)。因此,在凋亡过程中,靶细胞的内容物不会进入组织造成其他正常细胞的损伤。所以,通过诱导细胞凋亡而不是坏死来杀死它们,CTL可以清除体内受病毒感染的细胞,而不会造成坏死细胞死亡导致的组织损伤。

       还有一个理由可以解释为什么通过凋亡触发细胞死亡是CTL摧毁病毒感染细胞的一种特别有效的方式:当病毒感染的细胞因凋亡而死亡时,未组装到基因组中的病毒的DNA会与目标细胞的DNA一起被破坏。此外,在受感染的靶细胞内已组装的DNA或RNA病毒可以一起被包裹入凋亡小泡中,并由巨噬细胞吞噬处理。正是这种通过诱导细胞凋亡消灭受感染细胞及其所含病毒的能力,使CTL成为一种强有力的抗病毒武器。
▉  小结
       本期推送,我们主要为大家介绍了CTL的几种杀伤性武器。CTL可以通过分泌穿孔素和颗粒酶B诱导受感染的靶细胞凋亡:穿孔素的作用是帮助CTL将颗粒酶B传递到靶细胞的细胞质中,颗粒酶B可以触发酶链反应,导致细胞通过凋亡而死亡。此外,CTL还能通过FasL与靶细胞的Fas结合,诱发靶细胞凋亡。

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参考书:《How the immune system works》

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