来源： 景圆远   医麦客               发表时间：2019-2-19 

2019年2月19日/医麦客eMedClub/--4-1BB（CD137）作为肿瘤免疫治疗中的重要靶点，一方面，在嵌合抗原工程化T细胞（CAR-T）的开发过程中，4-1BB作为胞内信号共刺激分子被应用于不同细胞治疗研究以及临床；另一方面4-1BB激活型抗体也是研究和开发的重要突破口。

我们知道，当4-1BB与4-1BBL或激活型抗体结合，共刺激信号可促进T细胞的增殖和活化，并抑制活化诱导的细胞凋亡，进而增强T细胞的免疫杀伤功能。同时，诱导单核细胞等活化，促进细胞因子的分泌，使单核细胞、树突状细胞等在免疫调节中发挥作用。 

但是目前唯一已知的配体4-1BBL三聚体跨膜蛋白，其作为可溶性分子不具有共刺激活性。进而科学家们开发了可溶性的活性寡聚形式配体SA-4-1BBL（4-1BB结合链霉抗生物素蛋白）。 

                                       4-1BBL结构（图片来源：ResearchGate）

在之前的研究中，这种新型配体一直作为不同肿瘤免疫治疗的辅助部分。例如，先前发表过的一篇研究论文就论证了，编码SA-4-1BBL与HPV-16 E7抗原的DNA药物（SP-SA-E7-4-1BBL ）在宫颈癌小鼠模型中具有预防和治疗功效。与E7wt，SP-SA-4-1BBL以及阳性对照CRT-E7wt的免疫效果相比，SP-SA-E7-4-1BBL在小鼠抗TC-1肿瘤模型中的预防和治疗效果更强。

近日，路易斯维尔大学的一个研究小组发现，将SA-4-1BBL作为单一疗法在小鼠模型中能够保护小鼠免受随后的肿瘤攻击且不管肿瘤类型，相比于其他4-1BB激活型抗体治疗更有效。本研究于2月15日发表于Cancer Res，题为A Novel Form of 4-1BBL Prevents Cancer Development via Nonspecific Activation of CD4+ T and Natural Killer Cells。

图片来源：cancerres.aacrjournals.org

在这项研究中，研究人员使用SA-4-1BBL处理正常健康小鼠，随后在不同时间间隔用宫颈癌和肺癌肿瘤细胞进行攻击。结果发现，处理小鼠对肿瘤的发生发展表现出显著的保护作用，在用SA-4-1BBL处理两周后产生的保护作用达到最大。而且SA-4-1BBL诱导的肿瘤免疫预防作用可持续8周以上。

研究小组还发现，体内阻断IFNγ或耗尽CD4+T或NK细胞而不是CD8 + T或B细胞，消除了SA-4-1BBL对肿瘤的免疫预防作用。也就是说，SA-4-1BBL分子通过激活CD4+T细胞和NK细胞来产生一个肿瘤免疫监视系统，从而保护小鼠免受各类肿瘤的侵害。

作为单一疗法的SA-4-1BBL在控制术后复发方面也表现出强大的功效。这项工作突出了SA-4-1BBL作为一种免疫检查点激活剂的意外功能，具有肿瘤免疫预防和治疗的意义。 

“仅仅给予SA-4-1BBL就可以阻止动物模型中肿瘤的形成，”该研究通讯作者Haval Shirwan表示，”证明了其作为不含抗原的免疫调节剂，也可以激活免疫系统进而预防肿瘤生长。单一疗法的SA-4-1BBL也控制了术后肿瘤的复发，突出了其预防肿瘤的潜力。” 

Shirwan  haval 

（图片来源：OMICS International） 

参考出处：

1. A Novel Form of 4-1BBL Prevents Cancer Development via Nonspecific Activation of CD4+ T and Natural Killer Cells. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2401.

2. Current perspectives of SA-4-1BBL in immune modulation during cancer. doi: 10.3892/etm.2018.5729. Epub 2018 Jan 9.

3. A DNA Vaccine Encoding SA-4-1BBL Fused to HPV-16 E7 Antigen Has Prophylactic and Therapeutic Efficacy in a Cervical Cancer Mouse Model. doi: 10.3390/cancers11010096.

4. 4-1BB ligand as an effective multifunctional immunomodulator and antigen delivery vehicle for the development of therapeutic cancer vaccines. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4480. Epub 2010 Apr 20.

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