2021年9月30日，时迈药业LAG-3抗体DNV3的临床试验申请获得NMPA默示许可，用于治疗复发缓解型多发性硬化症。这是时迈药业的第3个临床批件。 根据官网信息，DNV3为时迈药业基于自主研发的超大容量IgM抗体文库开发的首个用于自身免疫性疾病治疗的单抗，下图为时迈药业的研发管线。 LAG-3为免疫检验点家族的一员，在T细胞、B细胞、NK细胞和树突状细胞（DC）上均有表达。 免疫检验点除在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用外，在很多自身疾病中也有广泛作用。以多发性硬化症为例，很多免疫检验点蛋白的表达上调或下调，包括PD-1、PD-L1、CTLA_4、LAG-3、TIM-3等。 小鼠模型内，敲除LAG-3或者阻断LAG-3，会导致多发性硬化的发生或者疾病加重。 时迈药业的LAG-3单抗DNV3，通过与活化的T细胞表面LAG-3结合，直接激动LAG-3靶点，从而启动LAG-3信号传导，抑制T细胞活性，消除炎症反应，达到炎症正常化及维持免疫稳态作用。 临床前研究表明，DNV3可显著抑制过度活化的T细胞释放促炎细胞因子，在小鼠多发性硬化症模型上可显著降低该疾病的临床症状评分及疾病发生率，对该疾病具有潜在治疗作用。 总结 目前全球范围内，LAG-3靶向药物治疗自身免疫的探索非常有限。葛兰素史克的IMP781处于一期临床阶段，适应症为溃疡性结肠炎和银屑病。Immutep的LAG-3激动剂单抗IMP761处于向FDA递交IND申报阶段。时迈药业的DNV3为全球首款基于抑制T细胞活性获批临床用于自身免疫性疾病治疗的LAG-3单抗，且其作用机制独特，机体过度活化的免疫细胞可以通过LAG3恢复机体免疫稳态，在自身免疫疾病治疗领域将是全新的探索。 基于疾病机制的理解和药物独特设计，创新临床探索也成为药企竞争的核心。诺诚健华BTK抑制剂奥布替尼通过血脑屏障透过性的设计和多发性硬化症的探索，与Biogen达成9.4亿美元License out交易（赛诺菲等最早进行BTK抑制剂治疗多发性硬化的临床研究）。时迈药业则在全球首次进行LAG-3抗体治疗多发性硬化症的临床探索，期待其后续临床进展。 |
