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双特异性抗体(bsAbs)在肿瘤免疫治疗中的挑战及策略
2020-09-04 访问次数:391
       免疫治疗被认为是最具有前景的癌症治疗策略。据Markets And Markets发表的市场调研报告显示,预计到2021年,全球肿瘤免疫治疗市场将从2016年的619.7亿美元达到1193.9亿美元,年复合增长率为14.0%。目前在Clinical Trails上登记的全球正在进行的肿瘤免疫临床实验一共有1054项,其中美国有520项,中国有169项(位居第二)。
       双特异性抗体(bsAbs)是识别两种不同表位或抗原的一类分子。目前正在开发的大多数bsAbs主要将免疫细胞,特别是细胞毒性T细胞,与肿瘤细胞作用,最终导致肿瘤细胞裂解死亡,许多临床试验正在进行中。
       近期,在Cellular & Molecular Immunology在线发表了关于bsAbs的综述论文,阐述了bsAbs的发展历程,重点剖析了bsAbs广泛应用的挑战和解决这些问题的有效策略。

一、双特异性(bsAbs)抗体的结构
       1. IgG结构的bsAb

       2. 含附加可变区的IgG样bsAb

       3. 串联不同抗原结合片段的bsAb

       4. 融合蛋白型bsAb

       5. 化学偶联bsAb

二、bsAbs的发展史

图1  双特异性抗体发展和临床试验的时间轴

       如图1所示,1961年,Nisonoff和Rivers首次提出了通过混合不同的Ab片段产生多特异性的Abs。在1975年和1985年分别建立了杂交瘤技术和化学重组方法。然而,重链错配和非人类相关的免疫原性的挑战仍然存在,限制了更广泛的临床应用。基因工程技术的出现为bsAbs的发展奠定了基础。随后,噬菌体展示、蛋白质工程和转基因小鼠等多种方法出现,这些方法的建立解决了抗体制造过程中出现的问题,如不稳定,产率低和免疫原性等,极大地加速了抗体的发展。

三、bsAb的挑战与策略
       bsAb作为癌症治疗的药物面临着巨大的挑战,包括肿瘤异质性和突变、顽固性肿瘤微环境(TME)、共刺激信号不能充分激活T细胞、持续注射的必要性以及对邻近正常细胞的毒性。以下是针对上述问题的几种策略:
       1. 产生多特异性的bsAbs
       为了避免单靶点的免疫失效,一些研究人员提出了多靶点抗体的想法,可以同时识别癌细胞表面的多个抗原,并提高识别率。例如,产生红霉素的肝细胞(Eph)受体家族的三个成员:EphA2、EphA4和EphB4, 参与众多恶性肿瘤的发展和转移。将anti-EphB4/EphA4双抗加入到完整的anti-EphA2抗体的C端,设计了三特异性抗体,该抗体与亲代抗体相比表现出更强的激动活性,而且不影响其药代动力学。靶向表皮生长因子受体(EGFR)、HER2、HER3和VEGF的四种抗体也比单靶向抗体表现出更好的抗肿瘤疗效。
       2. 发现新的抗原
       由于目前肿瘤免疫治疗面临着肿瘤高突变性和明显的耐药性,发现新的抗原并确定相关的内在机制显得尤为重要。肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigens, TSAs),仅在肿瘤细胞中表达,在正常细胞中不表达。大多数免疫疗法针对TAAs(肿瘤相关抗原),它们通常在一组肿瘤类型中过表达,覆盖更广泛的患者群体,如CD19和HER2。TSAs在肿瘤细胞中选择性表达,且个体间存在差异,这为个性化的TSA免疫治疗提供了机会。
       3. 将bsAbs与免疫检查点抑制剂mabs联用
       免疫检查点抑制剂的复兴推动了T细胞介导的肿瘤免疫治疗的发展。在一项研究中,阻断PD-1/PD-L1的反应会促进CD33 × CD3 BiTE (AMG330)介导的癌细胞的裂解,增强抗癌效果。在临床试验中,bsAbs和免疫检查点抑制剂联合应用,会促进抗癌效果,延长患者生存率。最近,通过DNL方法构建三价bsAb,作用于Trop-2和CEACAM5靶点,该抗体与PD-L1联用时可增强抗肿瘤能力。
       4. bsAb靶向于免疫检查点
       “检查点”分子包括PD-1/PD-L1、CTLA-4,TIM-3等,在肿瘤组织中被肿瘤利用,形成免疫逃逸。将bsAbs设计为靶向于免疫检查点和肿瘤抗原,会优于bsAb与免疫检查点联用产生的效果,在TAA阳性细胞上阻断PD-1/PD-L1。PD-L1×EGFR型bsAb可以提高抗体在肿瘤细胞位点的累积。一些研究者设计出了两种新型的bsAb:PD-L1×c-MetDVD-lg和lgG-scFv,这两种双抗在体内外都表现出明显的抗肿瘤作用。
       据估计,目前临床试验中的大多数bsAbs(67%)用来治疗血液系统中的恶性肿瘤,相比之下,针对实体肿瘤的bsAbs值得进一步研究。抗体类药物在肿瘤治疗领域发挥着至关重要的作用,而双特异性抗体药物在分子医学中开辟了一个全新的治疗领域。相信在不久的将来,将会有更多的双特异性抗体药物被批准上市用于肿瘤的治疗。

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参考文献:
[1]SPIESS C,ZHAI Q,CARTER PJ.Alternative molecular formats and therapeutic applications for bispecific antibodies[J].Mol Immunol,2015,67(2 PtA):95
[2]Li H, Er S P, Song E. Challenges and strategies for next-generation bispecific antibody-based antitumor therapeutics[J]. Cell Mol Immunol, 2020,17(5):451-461.


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