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肿瘤免疫逃逸的帮凶:调节性T细胞
2020-10-13 访问次数:410
       调节性T细胞(Tregs)是人体控制自身免疫、避免对病原体的过度炎症反应和母胎免疫耐受等不可或缺的一个T淋巴细胞亚群,肿瘤细胞往往会利用Tregs对免疫系统的可调控性这一特点,逃避免疫细胞及相关细胞因子的攻击,从而来保证自己的生存和进一步扩散,这就是免疫逃逸现象。目前,有许多对肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)亚群的数据分析显示其TILs的组成与患者的存活关系密切,治疗效果差的患者的TILs中,Tregs比例常较其他患者高。
       一、Tregs的表型及其功能
       Tregs是CD4+细胞的一个亚群,其表面除了会表达一些常见CD4+ T细胞都有多表达的分子如CD25、CTLA-4和GITR 等,还会表达一种X染色体编码的叉头转录因子家族成员FOXP3,目前已有大量研究表明FOXP3是Tregs发育和功能的关键转录因子之一。所以研究中常以标记CD4+CD25+Foxp3+的细胞来进行Tregs的筛选。
       根据对Tregs的转录图谱及流式细胞法的分析,目前有几个分子被认为可能会参与介导Tregs的免疫抑制作用(见图1),随着这些能够影响Tregs功能的表面分子或途径的研究越来越深入,这些结果也一定程度证明了Tregs并不单单依赖一种单一的途径,而是通过多种抑制机制来完成完整的对机体的免疫抑制调控。

1. Tregs调控免疫作用的几种方式
       二、Tregs与肿瘤的关系
       在很多肿瘤类型中,Tregs在肿瘤微环境(TME)中出现频率增多经常会被认定较难治愈,这一数据也会用来推测病人对免疫疗法的反馈。
       与Tregs在正常免疫调节中起到的作用相似,Tregs对抗肿瘤的抑制作用也可以通过很多类似的机制。例如Tregs可以调节TME中的IL-2,Tregs表面高度表达的IL-2受体会与其他T细胞竞争结合IL-2,影响效应T细胞的功能和进一步扩张;Tregs表面高度表达的CD39及CD73可以促进ATP的转化从而影响效应T细胞及树突状细胞的增殖;Tregs细胞还可以通过释放颗粒酶、穿孔素等细胞因子杀死被认为是过度激活的免疫细胞从而抑制机体的肿瘤清除能力;除此之外Tregs表面高度表达的免疫抑制受体LAG-3也可能抑制免疫细胞的激活等。

图2. Tregs在肿瘤微环境中的作用
       Tregs表面表达的趋化因子受体(CCR)会收到TME中的趋化因子诱导的信号,随后移动并聚集在肿瘤组织周围,对抗肿瘤作用进行抑制。具体哪里的Tregs能够接受到这些信号,目前有较多的说法,有人认为瘤内Tregs可能来自肿瘤自身来源的组织,也有人认为TME内的Tregs是由TGF-β诱导Tconv(传统T细胞)转化而成的,还有一些文献主张肿瘤内常驻Tregs有来自于pTregs的可能。总而言之,目前来说TME内Tregs的来源还仍有争议,但对瘤内Tregs的抑制可以有效提高肿瘤治疗效果这一点毋庸置疑。
       三、肿瘤微环境中Tregs的代谢适应
       在TME的缺乏营养、富含乳酸、低氧量和酸性的环境中,效应T细胞的活动会被限制,与之相反Tregs却可以利用如脂肪酸氧化和氧化磷酸化等这些替代底物和代谢途径的方式来产生能量,使得Tregs更加适宜在TME中存在。举个例子,FOXP3可以抑制糖酵解过程进一步使得Tregs抵抗高乳酸环境对其的抑制作用并且使用乳酸作为其活动的能源之一。同样地,TME中高脂肪酸的环境会使得Tregs放弃葡萄糖转而以脂质为原料进行氧化代谢,同时也减少了脂肪酸对它们的细胞毒性。这些所谓的适者生存现象使得Tregs在TME中更便于存活,效应T细胞更容易衰老。
       当然,凡事都是相对的,Tregs可以适应TME,通过不同的方法调节Tregs也可以改变TME从而达到一定的肿瘤抑制作用。也正因如此,通过干预Tregs的免疫治疗方法成为肿瘤免疫治疗的可选方案之一。
       四、基于Tregs的免疫疗法
       对Tregs的功能进行抑制是能够有效缓解免疫抑制的重点,但Tregs与效应T细胞的潜在靶点大多是共享的,并且一些针对Tregs的治疗往往也会一定程度的对体内的Tregs进行无差别的攻击,对机体的自身免疫情况造成比较大的伤害,这是目前针对Tregs进行治疗所面临的比较大的问题。所以大量的临床前和临床研究是目前开发有效靶向Tregs疗法的基础。目前所进行的靶向Tregs的研究可以分为:
       1. 靶向CD25及其相关分子
       CD25(IL-2Rα)是Tregs表面高度表达的分子,因此CD25和IL-2是靶向Tregs的治疗的重点关注的焦点。然而在得到好的疗效的同时,相关药物往往会伴随明显的不良反应。以达利珠单抗为例,这种抗CD25抗体往往会过度消耗Tregs及表达CD25的效应T细胞,造成严重的不良反应。除了单抗,也有人将白喉毒素活性区域与IL-2蛋白序列重组制成一种重组蛋白ONTAK,这种重组蛋白可以与CD25结合,使白喉毒素进入表达CD25的细胞(如Tregs),导致细胞死亡。有数据显示ONTAK对皮肤T淋巴瘤有明显疗效,但由于剂量毒性导致的血管渗漏综合症和产量等问题,所以相关药物目前也急需改良换代。
       2. 靶向相关协同信号分子
       免疫细胞上表达的协同信号分子可以根据功能分为共刺激(如:CD28,ICOS,TNFR2,OX40,4-1BB等)和共抑制(如CTLA-4,PD-1,TIM3,LAG3,TIGIT等)分子。这些分子不同程度的表达与激活可以直接影响免疫细胞的免疫作用。
       目前,在CTLA-4抗体的开发设计中,研究者通常会通过增强抗体Fc受体的活性杀死Tregs,从而降低免疫抑制作用,但这么做误伤到其他细胞如激活的效应细胞的可能性也会大大增加,这是目前CLTA-4抗体研发过程中需要考虑的重点。而免疫抑制剂PD-1目前面临的问题则是阻断PD-1/PD-L1的表达后,Tregs仍然会出现抑制免疫反应的可能,导致治疗不理想。针对这一问题,越来越多的PD-1/PD-L1抗体则选择与靶向其他协同信号分子的药物或别的疗法联合治疗来达到理想的治疗效果。
       与CTLA-4抗体的作用目的相似,抗GITR(TNFR超家族一员,广泛表达于Tregs)抗体被认为可以有效地减少瘤内Tregs从而得到比较理想的抗肿瘤效果,许多抗GITR抗体药物正在进行单用或与PD-1抗体联用的早期临床实验,也取得了比较好的结果。而靶向OX40的研究却并不顺利,虽然有研究指出小鼠体内Tregs在使用抗OX40抗体后能够明显减少,然而临床上似乎并没有相似现象出现,其使用却造成了效应T细胞的过度增殖及一些其他不良反应。
       3.趋化因子受体
       靶向Tregs表面趋化因子受体也是目前较为热门的研究重点,临床前有许多体内及体外实验都证明阻断Tregs上CCR4与相关趋化因子的相互反应可以给抗肿瘤效果带来积极作用,临床上抗CCR4抗体mogamulizumab在治疗非霍奇金淋巴瘤时也显示有较好疗效且已在美国FDA获批上市。除了CCR4,阻断另一种趋化因子受体CCR8可能也会得到好的效果,但目前相关研究还仍在临床前实验阶段。
       虽然目前针对Tregs已进行了大量的相关研究,但这些研究也提示我们Tregs在TME中那些独特有代表性的特征与表型需要更多的被挖掘,这是能够更加安全有效地将Tregs免疫疗法运用到抗肿瘤治疗中的奠基石。
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参考文献:
1.Plitas, G. & Rudensky, A. Y. Regulatory T Cells in Cancer. Annu. Rev. Cancer Biol. 4, 459–477 (2020).


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