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肿瘤免疫治疗的双刃剑:细胞因子释放综合征(上)
2021-01-08 访问次数:539
       过去的10年里,癌症免疫进展突飞猛进,诸如免疫检查点、T细胞接合疗法(BiTE双抗、CAR-T)等高效的免疫疗法在临床试验中已显示出疗效,其中一些药物已经获得了监管部门的批准。但是,随着临床经验的增多,人们对这些药物潜在的副作用,尤其是细胞因子释放综合征(CRS)的认识也日益提高。本文主要综述了CRS的临床表现、发生率、鉴别诊断、发生机制等。
       细胞因子释放综合征(CRS)是一种全身性炎症反应,可由多种因素触发,如感染和药物。“细胞因子释放综合征”一词最早在上世纪90年代早期提出,在CD3抗体(OKT3)莫罗单抗用于治疗体器官移植中提出。随后,在其他抗体输液中也发现CRS,如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、CD28超激动剂TGN1412、利妥昔单抗、奥比努妥单抗、阿仑单抗、 brentuximab、dacetuzumab和纳武利尤单抗。在服用非蛋白类抗癌药物如奥沙利铂和来那度胺中也观察到CRS。此外,在半相合供体干细胞移植和移植物抗宿主病中也有报道。由大量T细胞激活造成的细胞因子风暴是在严重病毒感染如流感中提出的病理机制。 
       近来,随着新型与T细胞结合的免疫治疗制剂的成功,CRS的受关注度日益增长,且代表了这类疗法中最常见的严重不良反应之一。T细胞接合免疫疗法包括BiTE和CAR-T,这两种免疫治疗策略近年来已推广到临床应用,并且在几种血液系统恶性肿瘤中表现出显著疗效,如急性淋巴细胞性B细胞白血病(B-ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
       2014年,经过FDA的加速审批,八项CD19的CD3 BiTE博纳吐单抗(blinatumomab)被批准用于费城染色体阴性的复发性或难治性B细胞前体ALL。最近,两种CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel已获得FDA批准用于难治性CD19阳性B-ALL和复发或难治性大B细胞淋巴瘤。目前已有许多在临床中开发阶段的双抗、多抗和CAR-T。此外,处于早期临床开发T细胞接合免疫疗法包括:双亲和性再靶向抗体(DART)、对抗癌症的免疫动员单克隆抗体TCRs(ImmTAC)和其他基于TCR的抗体。 
       第一个T细胞接合疗法blinatumomab]和靶向CD19的CAR-T的研究表明,CRS是这些疗法的最重要的不良事件。因此,当前大多数CRS数据均来自血液恶性肿瘤的CAR-T和blinatumomab研究。在CD19靶点的CAR-T临床试验中,CRS的报道频率高达100%,严重以致危及生命。将来,T细胞接合疗法药物将越来越多地在临床研究和学术癌症中心之外使用,对于肿瘤学家和重症监护专家来说,熟悉这种并发症及其临床管理就变得至关重要。 
表1:近期临床试验中报道的CRS

一、CRS的临床表现
       CRS可能出现多种症状,从流感样轻度症状到严重的威胁生命的过度炎症反应(图1)。CRS轻度症状包括发烧、疲劳、头痛、皮疹、关节痛和肌痛。较严重的患者以低血压和高烧为特征,可发展为不受控制的全身性炎症反应,出现需要升压药循环的休克、血管渗漏、弥散性血管内凝血和多器官系统衰竭。CRS患者常见的实验室异常包括血细胞减少、肌酐和肝酶升高、凝血参数紊乱以及高CRP(C型反应蛋白)。

图1:CRS的临床表现
       呼吸道症状在CRS患者中很常见。轻度患者可能会出现咳嗽和呼吸急促,但可能会发展至急性呼吸窘迫综合征(ARDS),并伴有呼吸困难、低氧血症,胸部X光检查出现双侧浑浊。ARDS有时可能需要呼吸机辅助。值得注意的是,在患有CRS的患者中,需要呼吸机辅助的情况通常不是由于呼吸窘迫导致的,而是由于神经毒性继发的气道不受保护而引起的。严重CRS的患者还会出现肾脏衰竭或心脏功能不全、超声射血分数降低的症状。此外,严重CRS的患者经常出现血管渗漏,并伴有周围和肺水肿。 
       严重的情况下,CRS可能伴有临床症状和实验室指标异常,类似于噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)或巨噬细胞活化综合征(MAS)。CRS相关HLH患者表现出HLH/MAS的典型临床和实验室检查结果,例如高烧、高铁蛋白水平和高甘油三酯血症。在B-ALL的blinatumomab的III期研究中,13名CRS患者中有4名出现HLH。 
       一些患者在接受T细胞接合疗法后出现神经毒性。神经系统症状包括轻度混乱、发词困难、头痛、幻觉、失语症、偏瘫、颅神经麻痹、癫痫和嗜睡。在CAR-T细胞疗法中,神经毒性是第二个最常见的严重不良事件,因此引入了专有术语“ CAR-T相关性脑病综合征”(CRES)。但CAR-T的神经毒性似乎与CRS并不直接相关,因为神经系统症状并不总是与CRS发作同时发生,神经毒性可以在CRS之前或CRS消退后发生。由于神经毒性与CRS缺乏严格时间关联性,导致对神经系统症状的病理生理学了解较少,但至少神经毒性可能至少有部分是独立于CRS的。此外,临床试验的经验表明,神经系统症状的治疗与CRS不同。 
二、CRS的发生率
       在接受癌症免疫治疗的患者中,CRS的发生率因免疫治疗制剂类型而有很大差异。CAR-T细胞疗法中,CRS可能在输注药物后几天发生,也可在输注药物后几周发生。大多数传统的单克隆抗体,CRS的发生率较低,而T细胞接合的癌症免疫疗法则具有特别高的CRS风险。 
       尽管大多数有反应的患者至少经历了一定程度的CRS,但CRS的严重程度与临床响应之间似乎没有直接关联。CRS似乎并不是对T细胞接合疗法产生反应的先决条件。一些患者完全缓解但没有明显的CRS症状,而另一些患者出现严重反应且指标异常,但没有临床响应。
       临床研究确定了许多CRS严重程度的预测因素。CRS的风险受多种因素的影响:治疗类型、潜在疾病以及患者本身的因素等。几种临床因素与CAR-T细胞治疗后CRS的严重程度有关。许多CRS诱导剂具有“首剂量效应”,即仅在首次给药后出现最严重的症状,而在随后的给药后不再出现。“首剂量效应”被认为是由于开始治疗时疾病负荷更重。疾病负荷是CAR-T或T细胞双抗给药后判断是否发生严重CRS的重要因素。例如,ALL患者的疾病负担与CRS的严重程度有关。类似的现象在鼠淋巴瘤模型中呈现,注射CAR-T的高肿瘤负荷小鼠中出现致死CRS,而低肿瘤负荷的小鼠未出现CRS症状。 
       给药剂量是影响CRS风险的另一个因素。此外,T细胞活化的强度和T细胞扩增的程度似乎与CRS的严重程度相关。与成人相比,儿童患CRS的风险似乎更高。在两项CD19的CAR-T细胞临床试验中,儿科ALL患者输注CD19的CAR-T细胞后CRS发病率分别为30/30(100%)和16/21(76%)。小儿患者CRS发生率较高的原因尚不清楚,但可能与所用细胞剂量较高或儿童免疫系统较不成熟有关。 
       T细胞接合治疗药物的类型会影响总体风险以及CRS的发作。尽管T细胞的激活是所有T细胞接合疗法中常见的潜在触发因素,但不同的治疗制剂之间也存在差异,这些差异会影响CRS的发生率、时程和临床管理。由于CAR-T细胞可在体内循环中持续超过1年,因此CRS的风险会延续一段时间,但通常在输注后2周内最高。在CAR-T细胞疗法中,CAR结构的性质会影响CRS临床表现的发生、严重性和时间,在缺少附加的共刺激信号传导域的第一代CAR-T研究中很少观察到CRS。在第二代CAR-T中,不同的结构的CAR-T,CRS的比率也存在差异。具有CD28共刺激结构域的CAR-T诱导活跃但自限性的CAR-T细胞增值,而4-1BB共刺激结构域则促进了更长的持久性。包含CD28共刺激域的CAR-T似乎CRS风险更高。在两项随机临床试验中,NHL(非霍奇金淋巴瘤)患者接受含CD28共刺激域的CAR-T治疗后,CRS的发病率分别为93%和57%。但是,由于患者人群的差异以及CRS诊断的差异,尚无法明确CAR-T结构和CRS风险之间的相关性。最后,在输注CAR-T细胞之前进行淋巴清除会影响CRS的风险。在用环磷酰胺或氟达拉滨进行淋巴清除后,观察到更高的CRS的发生率。这很可能是由于联合治疗实现更显著的淋巴衰竭继发更高扩张率的后果。
三、鉴别诊断
       在临床上,CRS患者通常表现出非特异性综合征,使诊断具有挑战性。关键是将CRS与其他具有相似临床症状和体征但需要不同治疗的炎症性疾病区分开。 
       肿瘤溶解综合征(TLS)可以模仿CRS,并表现为发烧、急性肾衰竭、心律不齐和癫痫发作等症状。尽管通常可以根据特征性实验室指标异常(例如高尿酸血症、高钾血症、高磷酸盐血症和低钙血症)容易地将肿瘤溶解综合征(TLS)与CRS区别开来,但有时可能很难确定CRS和肿瘤溶解综合征是否同时发生。
       将CRS患者与败血症患者区分开来很重要,因为如果在败血症患者中使用CRS可能会有害。但不幸的是,将败血症与CRS区分开来是极其困难的。实际上,根据最新定义,严重CRS的患者中有很大一部分将符合败血症的临床标准,即:器官功能障碍的可疑感染定义为顺序器官衰竭评估(SOFA)评分提高2分以上。此外,由于患者乳酸水平较高,需要使用升压药,因此这些患者中的很大一部分也将达到脓毒性休克的标准。
       CRS患者感染的风险很高,为控制CRS而进行的免疫抑制治疗可掩盖某些感染迹象,从而延迟了感染的诊断和治疗。在一项针对性研究中,133位患者接受CD19靶向CAR-T细胞疗法后,有23%的患者在CAR-T细胞输注后的最初4周内发生了感染。感染通常在CRS发作后开始。在93例CRS患者中,有28例(30%)感染。 
       CRS患者中发生的感染主要来自细菌,其次主要是涉及呼吸道的病毒感染。真菌感染很少见,主要在以前接受过自体或异体干细胞移植并患有严重CRS的患者中观察到。大多数感染发生在CAR-T细胞输注后早期,而CRS严重程度是感染的最重要危险因素。因此,对于感染保持高度警惕是至关重要的,如果怀疑感染,应迅速启动适当的经验性抗菌治疗。所有患有CRS的患者均应接受广泛的诊断检查,以排除感染,包括胸部X光检查和血液培养。此外,在开始免疫治疗之前,应仔细检查患者是否有感染迹象。导致CRS患者感染增加的机制尚不清楚。与CRS相关的感染倾向类似于HLH/MAS患者的严重免疫抑制,这也具有严重感染并发症的高风险。一个合理的解释可能是,CRS中大量细胞因子的释放会引起某种形式的免疫麻痹,这使患者更容易受到感染。这一假设与以下观察结果一致:在更严重的CRS患者中,感染的发生率更高。 
       正如已经提到的,类似HLH/MAS的综合症可以作为CRS的一个进展阶段,通常是严重CRS的表现。CRS相关的HLH很难与原发性HLH或其他可模仿HLH的疾病(如败血症)区分开。表2总结了一些有助于将CRS相关的HLH与其他类似情况相区别的因素。即使在大多数情况下,与CRS同时发生的HLH/MAS都是由CRS触发的,但应考虑HLH/MAS的其他原因,例如遗传缺陷(儿科患者)、自身免疫性疾病、感染或潜在的恶性肿瘤本身。具有严重神经毒性的患者需要彻底的神经系统检查,其中应包括仔细的神经系统检查,如果有适用条件,还应包括脑成像、脊柱检查和脑电图检查。

表2:CRS相关HLH/MAS的鉴别诊断


       由于大多数T细胞结合剂均包含非人类蛋白序列,因此存在过敏性药物反应的风险。过敏反应还可能出现皮疹、荨麻疹、发烧、呼吸困难、低血压和胃肠道症状,最终导致心肺功能衰竭。与CRS症状不同的是,I型反应发生于反复暴露于病原体之后。医师应判断重复输注免疫制剂后患者的过敏反应症状。但迄今为止,仅有少量免疫治疗相关严重过敏反应或过敏性休克病例的文献。如果怀疑过敏性休克,应立即给予肾上腺素和抗组胺药。 
       鉴于所有这些临床表现都与CRS非常相似,因此对CRS进行明确的诊断非常具有挑战性。而且因为针对CRS的某些治疗可能减轻免疫疗法的有效性,因此开发有助于诊断CRS的可靠诊断测试成为未来研究的重中之重。这样的测试可以大大提高CAR-T细胞疗法的有效性和安全性。 
       而下一篇文章中,我们也会介绍到,CRS的病理生理学、临床监管和未来展望。可以预见,随着我们在管理T细胞结合免疫疗法的副作用方面获得越来越多的经验,CRS的治疗算法将在未来发生变化。
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参考文献:
Cytokine release syndrome Alexander Shimabukuro-Vornhagen, Philipp Gödel, Marion Subklewe, Hans Joachim Stemmler, Hans Anton Schlößer, Max Schlaak, Matthias Kochanek, Boris Böll, Michael S. von Bergwelt-Baildon J Immunother Cancer. 2018; 6: 56. Published online 2018 Jun 15. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9PMCID: PMC6003181


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