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PD-(L)1在新辅助免疫治疗中的应用
2021-02-03 访问次数:428
       新辅助治疗通常指在主要治疗手段如手术切除前,给予患者另外的治疗手段。根据不同的肿瘤种类,辅助治疗手段可能包括内分泌药物、化疗、放疗及免疫药物等。新辅助治疗可以用于治疗无法直接手术切除的肿瘤种类,病人预后也优于直接手术治疗的患者。
       新辅助免疫治疗就是使用免疫药物作为辅助治疗手段。相比术后使用免疫药物,新辅助免疫治疗优点有:可以大幅提升患者的系统性免疫,消除癌细胞沉积以避免肿瘤转移,原位肿瘤能提供更多的TAA来激活免疫细胞。
       2018年,Forde在文献中报道了第一例PD-1新辅助治疗的效果[1]。实验招募21名非小细胞肺癌患者,注射纳武单抗4周后进行手术。切除的20个肿瘤中有9个发生病理缓解,其中有8名患者,在外周血中和肿瘤中均出现T细胞克隆的增加,尤其是特异性识别肿瘤相关新突变的T细胞。深入研究其中1名患者,发现这些新突变相关的T细胞在肿瘤微环境(TME)和肿瘤引流淋巴结(TDLN)内扩增后流入外周血,并且在肿瘤切除后还能留存数周。在小鼠实验中也发现PD-(L)1的新辅助免疫治疗能够提升全身的免疫性。
       目前有两种假说解释这一现象(图1)[2]。PD-(L)1检查点抑制剂能促进TME内肿瘤特异性T细胞的增殖,这一增殖和激活主要是由肿瘤内的PD-L1+和PD-L2+DC细胞驱动。在给予药物前,幼稚T细胞或T细胞已经致敏了肿瘤特异性抗原,然后分化成为肿瘤浸润淋巴细胞。第二种可能,源于肿瘤内的DC细胞携带相关抗原至TDLN,以一种无效或者耐受性的方式将抗原呈递给T细胞。PD-(L)1在这一过程发挥作用,提高对肿瘤特异性T细胞的有效激活或者逆转免疫耐受,激活的T细胞通过输出淋巴管进入循环并进入组织。

图1. PD-(L)1在新辅助免疫治疗中的两种作用机制假说
       TDLN指肿瘤细胞通过淋巴管道所到达的淋巴结,它既是抗肿瘤免疫反应开始的地方,也是免疫系统对肿瘤免疫耐受的地方。它靠近原发肿瘤,免疫细胞通过引流淋巴结进入肿瘤并杀灭较强抗原性的肿瘤细胞,随着TME向着免疫抑制转化,免疫细胞开始出现异常,TDLN变成肿瘤细胞转移的中转站。
       近日,Floris Dammeijer在《Cancer Cell》上发表文章,研究在PD-(L)1治疗中,TDLN对T细胞免疫的作用[3]。结果显示,TDLN内富含肿瘤特异性PD-1+T细胞,这些细胞与PD-L1+常规树突状细胞(cDCs)紧密结合。TDLN局部给药PD-L1抑制剂可以促进祖细胞耗尽的T细胞再播种,进而帮助控制肿瘤。在非转移性的黑色素瘤患者中,研究者在TDLN而不是肿瘤中发现大量的PD-1/PD-L1相互作用,这些相互作用与较早的复发相关。

一、TDLN内富含肿瘤特异性PD-1+T细胞
       研究人员向小鼠腹腔注射肿瘤细胞,比较TDLN和非TDLN后在TDLN内发现更多的肿瘤特异性CD8+T细胞,这些特异性T细胞与PD-1+CD8+T细胞之间有强相关性。
       为了更好理解TDLN内的肿瘤特异性PD-1+ T细胞,研究者在小鼠身上注射CD45.1+细胞,分别在肿瘤、外周血和淋巴结内采集细胞。结果表明,CD45.1+细胞首先在包括TDLN的第二淋巴组织中聚集,然后随着循环系统进入血液,6天后进入肿瘤组织(图2B)。这些早期效应T细胞在TDLN内可以被初步激活,表达细胞因子。

2. T细胞先在TDLN激活,再迁移至肿瘤内 A.实验设计 B.肿瘤、TDLN非TDLN内的CD45+细胞比例
二、TDLN局部给药PD-L1抑制剂可以促进祖细胞耗尽的T细胞再播种
       小鼠注射抗PD-L1药物后,从肿瘤浸润细胞中分离出一种具有干细胞特性的CD8+T亚群,证明PD-L1免疫检查点抑制剂可以保留干细胞特性。FTY720是一种免疫抑制剂,阻断淋巴结内的T细胞通过输出淋巴管进入循环。PD-L1联用FTY720后,检测肿瘤浸润淋巴细胞,T细胞PD-1+比例增加,CD4+和CD8+ TEXprog细胞的比例下降。这些结果表明,PD-L1抗体不仅可以复原TME内的T细胞功能,还可以增强TDLN内T细胞的致敏及激活作用。
       小鼠分别全身给药和局部TDLN给药PD-L1,分离出TIL后体外培养,比较培养前后、肿瘤同源抗原、抗PD-L1抗体添加对细胞的影响。局部给药组培养后T细胞总量、肿瘤特异性T细胞明显增加,PD-1+细胞和细胞增殖都高于同型对照组和全身给药组。证明TDLN局部给药可以缓解对T细胞的抑制作用,这些肿瘤特异性T细胞被转运至肿瘤内,对肿瘤抗原展现出更高的响应能力。
三、肿瘤特异性T细胞主要与PD-L1+ cDC(2)结合
       接下来,研究者把目光放在表达配体的髓样细胞上。在TDLN内的髓样细胞中检测到高表达PD-L1,不表达或者低表达PD-L2;TME内的髓样细胞细胞全部高表达PD-L2 。比起非TDLN,在TDLN内有更多的PD-L1+细胞,这些细胞主要为巨噬细胞和cDC2s。
       氯膦酸二钠脂质体(CELs)是一种巨噬细胞清除剂,胸腔内注射低剂量的CELs,可针对性清除TDLN内的巨噬细胞,而cDC2细胞没有变化。小鼠体内药效实验表明,CEL清除巨噬细胞并不影响抗PD-L1抗体的药效。小鼠全身性给抗PD-L1药物后,取TDLN组织观察,染色结果显示CD8+T细胞通常与PD-L1+DCs细胞重叠在一起。因此在TDLN内,免疫检查点抑制剂通过PD-L1+ cDC(2)s来激活T细胞,而不是巨噬细胞。
四、PD-1/PD-L1相互作用与患者预后相关
       研究者选取了二期黑色素瘤患者的肿瘤组织切片,其中19人在手术后无复发,15人有远端的复发。比较短期无复发生存(RFS)和长期无复发生存患者的TDLN切片, 在RFS<48m组中发现更多的PD-1/PD-L1交互作用(图9A、B)。统计患者肿瘤组织切片中相互作用,未观察到显著差异。相互作用多少与患者预后的相关,因此可以将TDLN内的PD-1/PD-L1结合程度作为筛选高危患者指标。

图3. 二期黑色素瘤患者体内的PD-1/PD-L1交互作用 A.二期黑色素瘤患者的TDLN切片,染色为PD-1/PD-L1结合点;B.切片的统计结果;
       本文研究数据表明,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂可以放大T细胞的抗肿瘤效应,在这一过程中,TDLN比肿瘤发挥更大作用。其他实验中也多次得到类似结果,TDLN对 PD-1/PD-L1免疫抑制剂的抗肿瘤作用至关重要。可手术切除的肿瘤通常也会切除TDLN,这使得免疫药物的疗效受到影响。而在手术切除前给予药物,发挥TDLN的作用,也就是一些新辅助免疫疗法的设想。
       目前临床上开展100多项的PD-1/PD-L1新辅助治疗试验,涉及的肿瘤种类繁多,单药及联合用药组合都有覆盖。第一批实验主要选择对PD-1/PD-L1有一定响应的肿瘤种类,初期的实验结果令人鼓舞。
       采用新辅助疗法意味着患者需要推迟治疗,而免疫药物可能对患者没有太大作用。这就需要患者与医生综合考量,而随着实验数据的增加,会有更多指标筛选适宜患者。
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[1] Forde, P.M., et al., Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(21): p. 1976-1986.
[2] Topalian, S.L., J.M. Taube, and D.M. Pardoll, Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy. Science, 2020. 367(6477).
[3] Dammeijer, F., et al., The PD-1/PD-L1-Checkpoint Restrains T cell Immunity in Tumor-Draining Lymph Nodes. Cancer Cell, 2020. 38(5): p. 685-700 e8.


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