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Nectin家族与肿瘤免疫治疗(上)
2021-04-20 访问次数:381
       Nectin(凝集素)家族和Nectin-like分子(Necl)是一类细胞粘附分子,参与不依赖Ca2+的细胞粘附。这一类蛋白分子在组织中广泛表达,并具有细胞粘附作用,例如上皮细胞间的粘附或神经元组织化学突触的连接。Nectin家族由4种Nectin蛋白和5种Necls组成,4种Nectin包括Necitin1-4,也被称为PVRL1-4(脊髓灰质炎病毒受体相关分子1-4)或CD111,CD112,CD113和PRR4;5种Necl分子包括Necl1-5,也被称为SynCAM1-4和PVR/CD155。这一类分子都是I型穿膜蛋白,具有三个免疫球蛋白(Ig)型胞外区域(domain),可以形成同源或异源二聚体。
       尽管Nectin家族发挥的主要功能是调节细胞粘附、活化和增殖,但它们也具有免疫调节的功能。例如,CD155(Necl5/PVR)和CD122(Nectin-2/PVRL2)是共刺激信号分子CD226(DNAM-1/PTA1)的配体,也是共抑制信号分子TIGIT(T cell immune receptor with Ig and ITIM)的配体,它们之间复杂的相互作用可对T细胞及NK细胞的激活水平产生调控。CD155(Necl5/PVR)和CD111(Nectin-1/PVRL1)还可作为信号分子CD96(TACTILE)的配体,CD112R(PVRIG)也可与CD112产生相互作用(图1)。在这些共刺激/共抑制信号分子相互作用的过程中,受体-配体间亲和力的不同以及同二聚体、异二聚体的形成使信号调控变得更加复杂。

图1 Nectin家族与其配体 右侧图示中红色(TIGIT、CD112R)代表共抑制信号分子,绿色(CD226)代表共刺激信号分子,灰色(CD96)代表共刺激及共抑制信号分子

一、Nectin家族间的竞争性结合
       配体和受体-配体复合物的结构表征分析揭示了Nectin家族分子的相互识别模式。Nectin分子可以通过距细胞膜远端的D1 domain形成同源二聚体,受体和配体之间也通过D1 domain按1:1的摩尔比形成异二聚体(图2)。

图2 Nectin家族间受体-配体的保守结合方式
       研究者测量了这些分子间结合能力的强弱程度,结果显示这些配体间大部分均具有纳摩尔级别的亲和力。由于这些分子D1 domain间较低的序列同一性(CD226、TIGIT、CD96的CD112R间序列同一性小于28%,CD155和CD112间序列同一性小于49%),存在竞争性结合的配体间有一定程度的亲和力差异。其中,TIGIT与CD155的亲和力要高于竞争性配体CD226和CD96,CD112与CD122R的亲和力高于CD226(表1)。然而,亲和力不是绝对的,研究细胞膜表面配体/受体表达的时间、空间差异和表达水平有助于更深层次的理解Nectin家族的免疫调节功能。
表1 CD155/CD112与其配体间亲和力的差别

二、CD155
       CD155(PVR/Necl5/Tage4)通常被认为是脊髓灰质炎病毒进入细胞的受体。CD155有可溶性和穿膜蛋白两种形式,通常在肿瘤细胞上过表达,并受肿瘤相关髓系细胞调控。CD155的表达上调与黑色素瘤、血液瘤和多种实体瘤的肿瘤病理级别、原发肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤浸润淋巴细胞减少和预后不良呈正相关,可溶性CD155的增加也被证明与肿瘤负荷有关。
       CD155分子促进肿瘤生长、转移的内在作用可能与促进细胞间粘附、增加细胞迁移、促进细胞增殖和存活等。CD155在肿瘤细胞中的过表达与细胞对活性氧的应激反应相关,并激活了DNA损伤修复的过程。在CD155表达的肿瘤组织中,CD155表达的图谱不局限于免疫细胞存在的区域,而是在肿瘤组织中广泛且均一地表达,这种现象说明PVR的表达上调可能与基因有关,而不是由于外部的免疫因素。对于CD155过表达机制的理解有利于发展治疗方法,增强这一类肿瘤对免疫疗法的敏感性。
       CD155的胞外区域有3个domain,包括一个IgV、一个C1样结构域和一个C2结构域。CD155有四种剪接异构体,分别为α,β,δ和γ,其中,α和δ亚型具有跨膜区域,α型具有更长的ITIM胞内区域,这一区域与CD155传输的抑制性信号相关。而β和γ亚型缺少胞内区域,常以分泌形式存在。然而CD155的剪接异构体的生物学功能尚未阐明,只在小鼠模型中发现,肿瘤环境中的分泌型CD155表达上调与肿瘤对NK细胞功能的抵抗相关。CD155α亚型的ITIM domain可以募集SHP-2(含SH2的酪氨酸磷酸酶2)并启动下游的抑制信号,这个抑制性信号常被CD155与其配体(包括Nectin家族的其他成员、生长因子受体或整联蛋白)的相互作用激活,通过这些信号通路实现对细胞增殖的促进、细胞迁移扩散、接触抑制和存活,从而导致肿瘤进展、侵袭和转移。
       CD155对免疫细胞(主要是T细胞、NK细胞)的调控作用是通过与其配体,共刺激分子CD226、共抑制分子TIGIT和CD96的相互作用而实现的。CD155的高表达与多种肿瘤的预后不良相关,敲除了CD155的肿瘤细胞与CD155高表达的肿瘤细胞相比,具有更低的侵袭能力,这些现象提示CD155在肿瘤微环境中起到的是免疫抑制的作用,这种情况可能是由于失衡的共抑制分子表达。这一现象使人联想到免疫检查点CTLA-4与共刺激分子CD28共同竞争B7分子的过程。

三、CD112
       CD112(Nectin-2,PVRL2)通常被描述为细胞连接的粘附受体,在多种类型的肿瘤中(例如急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和上皮癌)表达上调。CD112与胆囊癌的侵袭和预后不良相关,同时也有研究发现,CD112可能在CD155不表达的肿瘤组织中高表达。与CD155一样,CD112是CD226的配体,与CD226这一共刺激信号分子的相互作用可以介导NK细胞依赖的细胞毒性作用。CD112同时还可与TIGIT结合,但亲和力较CD155而言非常弱,因此CD155似乎还是与TIGIT相互作用中的主要配体。在2016年,CD112另一个抑制型配体CD112R(PVRIG)的发现提示了CD112过表达影响肿瘤预后的其他机制。

四、CD226(DNAM-1)
       CD226这一共刺激信号分子被普遍认为可以维持NK细胞和效应T细胞的细胞毒性能力。CD226基因缺陷型小鼠对CD155高表达肿瘤细胞的抗肿瘤能力要明显弱于野生型小鼠,也更易发生肿瘤进展和转移。CD226下游激动信号的传导是通过细胞内的ITT样基序和衔接蛋白Grb2。与其他共刺激信号分子(如CD28)类似,在长期感染情况下或晚期癌症中,T细胞和NK细胞上CD226的表达会下调,这一现象与T细胞耗竭和NK细胞介导的细胞毒性降低相关。最近有研究表明,CD155在肿瘤细胞上的表达与CD226的丧失直接有关,而失去共刺激信号分子可能是淋巴细胞功能障碍的关键性标志,但目前对其潜在作用机制的了解甚少。

五、小结
       本期推送,我们给大家介绍了Nectin家族的CD155、CD112和CD226,并介绍了它们与肿瘤的临床相关性,以及受体-配体间相互作用对免疫细胞的调控。下一期我们将介绍Nectin家族的其他成员:TIGIT、CD96和CD112R,以及与Nectin家族相关的免疫疗法、患者选择和生物标志物策略。

参考文献
[1] Johnston, Robert J., et al. "Cancer Immunotherapy and the Nectin Family." Annual Review of Cancer Biology 5 (2020).
[2] Chauvin, Joe-Marc, and Hassane M. Zarour. "TIGIT in cancer immunotherapy." Journal for Immunotherapy of Cancer 8.2 (2020).


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