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Nectin家族与肿瘤免疫治疗(下)
2021-05-12 访问次数:369
       上期推送,我们给大家介绍了Nectin家族的CD155、CD112和CD226,并介绍了它们与肿瘤的临床相关性,以及受体-配体间相互作用对免疫细胞的调控。本期,我们将介绍Nectin家族的其他成员:TIGIT、CD96和CD112R,以及与Nectin家族相关的免疫疗法、患者选择和生物标志物策略。
★ TIGIT(WUCAM/VSTM3/VSIG9)
       与CD226不同,TIGIT在CD8+T细胞、肿瘤浸润T细胞和肿瘤浸润NK细胞表面的表达均有高度上调。对于人类肿瘤组织的单细胞RNA测序也表明,TIGIT在肿瘤浸润T淋巴细胞表面与其他免疫检查点受体,如TIM-3、LAG3、CTLA-4和PD-1等分子共表达,同时它的转录水平上调与慢性炎症和肿瘤中,T细胞的耗竭都有一定程度的关系。TIGIT胞内的ITT和ITIM基序可能是其介导抑制性信号传导的主要原因,阻断TIGIT信号传导可以促进CD8+T细胞的功能。在TIGIT敲除小鼠模型中,Treg细胞对免疫的抑制作用降低,表面无TIGIT表达的Treg细胞对Th1和Th17细胞的抑制功能也有一定程度的下调。
       与TIGIT相关的抗体药物在免疫治疗方面取得了一定的积极进展(表1),进展最快的是Genentech的Tiragolumab,在非小细胞肺癌这一适应症中领先进入了临床Ⅲ期试验。针对TIGIT的拮抗作用有望逆转TIGIT下游对免疫细胞的抑制信号,同时间接增强CD226下游的共刺激信号传导。在多种小鼠模型和人淋巴细胞体外实验中,TIGIT的拮抗剂都具有增强效应T细胞和NK细胞功能的作用。
表1 目前处于临床阶段的TIGIT抗体及其IgG亚型
       有研究表明,Fc受体的功能,如鼠IgG2a和人IgG1,在TIGIT抗体中也起到一定作用(图1)。在小鼠模型中,在抗体介导的细胞毒性作用(ADCC)和抗体介导的细胞吞噬作用(ADCP)存在的情况下,抗TIGIT抗体可以介导肿瘤浸润Treg细胞的清除,并增强针对Treg细胞上表达靶点的抗体(如抗CTLA-4、GITR、OX40、4-1BB抗体)的效力。同时有证据表明,TIGIT和CTLA-4抗体通过APC细胞上激活的FcγR可以对T细胞突触进行调节,进一步阐明了具有Fc功能的TIGIT抗体在免疫治疗中发挥功能的机制。但Treg细胞并非唯一对ADCC和ADCP敏感的免疫细胞,过度的Fc效应作用可能引起效应T细胞的耗竭并降低PD-1等免疫疗法的功效,需要在二者之间寻求平衡。正在开发中的TIGIT抗体包括IgG1、IgG4等多种IgG亚型和经工程改造Fc的亚型,其中,针对Treg和耗竭T细胞清除方面的积极数据可能为非岩藻糖基化的IgG1型抗体(增强ADCC作用)提供有力支持。相反,关于效应T细胞的清除和TIGIT的激活方面的证据可能使研究热点转向Fc共刺激信号弱的IgG型抗体。

图1 抗TIGIT抗体的作用机制 a)阻断作用 b)ADCC/ADCP/CDC作用 c)调节T细胞突触及APC
★ CD96(TACTILE)
       与TIGIT类似,CD96在多种实体瘤的肿瘤浸润T淋巴细胞和NK细胞上表达上调。在大肠癌中,CD96在肿瘤组织浸润的T淋巴细胞表面选择性表达上调,而在肿瘤相关基质中未观察到这一现象,提示CD96的表达调控与抗原暴露或肿瘤微环境(TME)中的其他因素有关。在肝癌患者的肿瘤组织中,CD96+的肿瘤浸润NK细胞数量、占比和表面CD96表达水平显著上调,CD96+的NK细胞功能受损,IFNγ、TNF-α、T-bet、IL-15、穿孔素和颗粒酶B等与NK细胞活化和功能相关的基因表达水平均有下调。肿瘤组织高表达CD96和CD155,与肝癌患者的生存期减短和预后不良相关。
       CD96对免疫系统调控的机制复杂。研究表明,CD96可以介导NK细胞对CD155表达细胞的粘附作用。但是,在CD96敲除小鼠模型中,效应细胞接受IL-12、IL-18或LPS的刺激后会产生更多的IFN-γ;CD96敲除小鼠对甲基胆固醇致癌物诱导的原发肿瘤具有抗性,且较不易发生移植B16F10肿瘤细胞的肺转移,这些证据提示CD96是一个共抑制信号分子。
       最近的一项研究提供了CD96可能是一个共刺激分子,而不是一个共抑制分子的新证据,这引发了新的问题。研究者在体外实验中发现,在CD3信号存在的情况下,抗CD96的作用可以激活T细胞的增殖和细胞毒性,同时激活MEK-ERK信号通路,这与抗CD226和抗CD28这两种共刺激分子的结果一致。并且,在CD96敲除的小鼠模型或接受了CD96阻断抗体治疗的小鼠中,T细胞会向效应T细胞方向分化。CD96可作为共刺激信号分子这一发现意义重大,因为肿瘤浸润淋巴细胞表面的CD226表达通常下调,同时CD96的表达上调,这为CD96激动剂治疗策略提供了临床相关性支持和理论基础。然而,这一发现需要进一步的证据进行证实和说明,使其与以往的数据相吻合。同时,因为小鼠和人的CD96仅仅在胞内的ITIM基序相同,人的CD96具有额外的YXXM基序,所以在实验中观察到的这一现象也可能与种属差异性有关。
       虽然小鼠模型中阻断CD96的疗法不如阻断TIGIT可靠,但这一策略在对NK细胞和IFN-γ敏感的肿瘤模型中已被证实是有效的,同时与PD-1、CTLA-4和TIGIT的联合治疗也具有抗肿瘤疗效。与抗TIGIT的阻断型抗体类似,抗CD96疗法的作用很大程度上取决于CD226的活化。将CD96与TIGIT联用,可以更大程度地保证CD155与CD226结合,但是这一理论仍存在机制上的问题。
★ CD112R(PVRIG)
       在Nectin家族中,共抑制分子CD112R避免了其他成员的“混战”,它仅仅识别CD112。与TIGIT和CD96类似,CD112R的胞内区域也包含一个ITIM基序,可以抑制TCR介导的信号传导。NK细胞和NKT细胞表面的CD112R似乎是组成性的,并且CD112R在诱导活化的CD8+T细胞表面表达,在肿瘤细胞中,与PD-1和TIGIT共表达。与TIGIT类似,在小鼠模型中阻断或敲除CD112R可以增强抗肿瘤作用。Compugen公司的COM701为目前进展最快的CD112R单抗,正在早期临床实验中,并有与PD-1和TIGIT抗体联用的研究。
★ 患者选择与生物标志物策略 
       尽管TIGIT抗体临床实验中已经广泛应用PD-L1这一标志物用于患者分群和选择标准,但CD155可能是更适合Nectin家族抗体的生物标志物。最近有研究表明,转移性黑色素瘤患者中CD155表达水平广泛变化。CD155高表达与PD-1高表达和肿瘤浸润T淋巴细胞相关,并会削弱对免疫检查点抑制剂的响应,这一现象在PD-L1低表达的肿瘤中尤为明显。这些数据说明CD155高表达的肿瘤患者可能更能受益于TIGIT或CD96抗体的治疗,并且这一获益是将CD155暴露于CD226的结果。肿瘤中CD112的表达类似于CD155,可能也可以预测患者对CD112R和TIGIT抗体的响应。需要注意的是,即使肿瘤细胞本身不表达或低表达CD155和CD112,这些配体也会通过引流淋巴结中的T细胞或APC细胞向肿瘤内部浸润,在何种情形下患者最能从TIGIT、CD96或CD112R疗法中受益则需要进一步的研究验证。
       另一个问题是,在长期接受刺激、具有耗竭倾向的T细胞和NK细胞中,CD226的表达会下调,而这一现象是效应细胞功能受损的标志之一,可能对TIGIT、CD96和CD112R抗体的响应较弱,这使确定是否需要由CD226表达水平区分患者,以求获得最佳响应水平变得至关重要。
★ 总结 
       总而言之,虽然TIGIT抗体在临床实验中已经取得了一些成绩,但Nectin家族信号通路的复杂性,以及靶向PD-1和CTLA-4以外的共抑制受体成功的经验有限,使得靶向Nectin家族的免疫策略需要谨慎考虑。但不可否认这些靶点具有治疗潜力,需进一步的调查和数据支持。

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参考文献
[1] Johnston, Robert J., et al. "Cancer Immunotherapy and the Nectin Family." Annual Review of Cancer Biology 5 (2020).
[2] Chauvin, Joe-Marc, and Hassane M. Zarour. "TIGIT in cancer immunotherapy." Journal for Immunotherapy of Cancer 8.2 (2020).


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