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PD-1/PD-L1与LAG-3抗肿瘤的联合治疗
2021-08-27 访问次数:166
       抗肿瘤药是当前全球新研发的热点之一,随着研发进展,肿瘤治疗手段不断增多、总体疗效逐渐提高。由于肿瘤的复杂性,不同机制、靶点药物联合治疗仍然是提高疗效和克服耐药的重要手段。联合治疗的目的通常为提高疗效、降低不良反应或提高治疗便利性。
       目前抗肿瘤联合治疗的药物开发十分活跃,甚至有从早期临床试验阶段即进入了两个或多个创新药/改良型新药联合治疗或多个新药与标准治疗的联合。本文针对PD-1/PD-L1抑制剂联合LAG-3抑制剂的抗肿瘤作用进行了分析,为临床和基础研究提供信息。

       PD-1/PD-L1抑制剂

       PD-1/PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death,程序性的细胞死亡。正常情况下,T细胞会在与肿瘤细胞连接时,分辨并杀死肿瘤细胞,这个过程就是程序性死亡。但是如果肿瘤有PD-L1受体,肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞表面的PD-1结合,该反应是肿瘤细胞告诉T细胞不要认得这个肿瘤细胞,然后T细胞就不会分辨并杀死肿瘤细胞(图1a)。PD-1/PD-L1抑制剂属于免疫检查点阻断药物,其作用机理为PD-1/PD-L1抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路,恢复T细胞的正常免疫功能,从而在识别和杀死肿瘤方面发挥作用(图1b)。

图1a 肿瘤细胞“逃逸”                                                              图1b 肿瘤细胞“就范”
       各种PD-1/PD-L1抑制剂已获中国(CDE)及美国(FDA)批准用于治疗各种肿瘤。临床使用的常见PD-1/PD-L1抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗等。PD-1/PD-L1抑制剂的特点是疗效高且不良事件少。但是,当PD-1/PD-L1抑制剂作单一疗法时,反应效率低。另外,由于免疫调节信号通路非常复杂以及肿瘤相关基因缺失和突变,即使最初对PD-1/PD-L1治疗敏感的患者也可能出现耐药性或复发。因此,探索PD-1/PD-L1抑制剂分子与靶点药物、化疗、放疗等相结合,提高对激活抗肿瘤免疫反应的敏感性,降低耐药性,受到了制药企业越来越多的关注。

       LAG-3抑制剂

       淋巴细胞激活基因(LAG-3)是一种I型跨膜蛋白,表达于活化的T细胞、自然杀伤(NK)细胞、B细胞和树突状细胞(DC)的细胞膜上,主要通过与MHC II结合(见图2a),对免疫细胞产生抑制作用。LAG-3作为免疫检查点家族的一员,是一种对T细胞功能有着多种生物学效应的抑制性分子,在多种类型的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL,tumor infiltrating lymphocyte)中高表达。

图2a LAG-3结合MHC II                                                                            图2b LAG-3的结构

       1990年,Triebel及其同事在人类活性NK和T细胞中发现了LAG-3,LAG-3是一种新型I型转膜蛋白,属于免疫球蛋白(Ig)超家族,由498个氨基酸组成。胞外具有四个Ig样结构域(D1-D4)(图2b),其中D1结构域包含一个独特的额外环和一个小的氨基酸序列,可与MHC II结合。胞内具三个高度保守的区域:丝氨酸磷酸化位点、KIEELE基序,以及EP重复基序。其中KIEELE基序是高度独特和保守的氨基酸序列,参与LAG-3介导的T细胞负调节信号的传递。
       在人类肿瘤患者中,LAG-3高表达于TIL表面,LAG-3在蛋白结构上与CD4(图2b)类似,两者的胞外部分均包含4个结构域。实验表明,LAG-3和T细胞受体(TCR)以及CD4竞争性结合MHC II,进而抑制TCR/CD4介导的T细胞激活。利用抑制剂抑制LAG-3,可解除对T细胞的抑制,增强机体免疫应答。
       目前全球尚无相同靶点(LAG-3)的单抗产品上市,但百时美施贵宝、默沙东等国外制药巨头以及信达生物、恒瑞医药、维立志博等国内制药企业正在开展LAG-3单抗单药使用以及联合用药的临床研究。

       PD-1/PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂的联用

       PD-1/PD-L1和LAG-3均属于免疫检查点家族,免疫检查点抑制剂(ICB)的原理为通过靶向受体或配体检查点蛋白,阻断免疫抑制肿瘤信号,恢复抗肿瘤的免疫应答。随着免疫检查点PD-1/PD-L1和LAG-3抑制剂的不断开发以及临床数据的积累,PD-1/PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂的联用逐渐引起了人们的关注,且联用在多种实体瘤和血液系统肿瘤中已展示出令人鼓舞的结果。

       在小鼠EG7淋巴瘤模型中,LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的组合产生了100%的肿瘤清除,而仅用PD-1抑制剂治疗的肿瘤清除率为50%。LAG-3和PD-1的靶向抑制在B16-F10复发性黑色素瘤模型中表现出显著的肿瘤减少,这些发现表明了LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的协同作用。
       BMS-986016是由百时美施贵宝(BMS)开发的一种抗LAG-3的全人源IgG4单克隆抑制剂(Relatlimab),主要与抗PD-1/PD-L1联用,用于治疗多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。2021年3月25日,BMS宣布PD-1抑制剂Opdivo联合LAG-3抑制剂Relatlimab治疗转移性黑色素瘤的II/III期(NCT03470922)临床研究B部分结果。714例患者以1:1的比例随机入组,使用固定剂量Relatlimab(160 mg)与Opdivo(480 mg)联合治疗组,或Opdivo单药治疗组(480 mg),每四周静脉输注一次。在既往未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中,与单用Nivolumab相比,显示了具有统计学意义和临床意义的无进展生存期(PFS)获益。联合治疗的患者中,中位无进展生存期(mPFS)为10.12个月,长于PD-1单抗治疗的患者的4.63个月。
       MK-4280(Favezelimab)是默沙东公司研发的一种抗LAG-3人源化IgG4单克隆抑制剂,目前已开展I/II期试验探索MK-4280作为单一疗法或与新型抗PD-1抑制剂(KEYTRUDA)联用的安全性。2018年第33届癌症免疫治疗学会(SITC)年会上公布了33例其他治疗失败的实体瘤患者研究数据(NCT02720068):18例患者接受MK-4280单药治疗,15例患者接受MK-4280联合Keytruda(帕博利珠单抗)治疗。MK-4280的剂量范围为 7 mg~700 mg。结果显示:单药治疗组中,1例患者肿瘤明显缩小,疾病控制率为17%;联合治疗组中,4例患者肿瘤明显缩小,有效率为27%,控制率为40%。

       总结

       联合治疗是提高抗肿瘤疗效和克服耐药的重要手段,PD-1/PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂作为免疫检查点抑制剂,两者联用的作用机理明确,其联合使用临床研究的数据也显示出了令人鼓舞的结果。因此,LAG-3抑制剂的开发以及LAG-3抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用,将会受到越来越多的关注,最终为患者提供更多具临床价值的治疗手段,造福患者。
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参考文献:
1)国家药品监督管理局药品审评中心,抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则;2020.12.31.
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3)Lawrence P. Andrews, Ariel E. Marciscano, Charles G. Drake, and Dario A.A. Vignali: LAG3(CD223) as a Cancer Immunotherapy Target. Immunol Rev.2017 March; 276(1):80-96.
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