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国内外bsAbs研究趋势
2022-01-19 访问次数:335
        肿瘤免疫疗法在过去十年中取得了许多突破,且三大类癌症免疫疗法均已被批准用于临床:(i) 免疫检查点阻滞剂 (ICB);(ii) 表达嵌合抗原受体 (CAR) 的基因工程 T 细胞;(iii) 双特异性抗体 (bsAbs)。
bsAbs是什么?优势是什么?
       人工bsAbs的开创性设计在60年前提出,用来自兔子体内产生的两种不同多克隆抗体的抗原结合片段(Fabs),使其重新关联成双特异性F(ab')2分子。
       构建有效的bsAb需要三个构建单元:(i)抗原结合域;(ii)形成同多聚体或异多聚体的多聚化核心;(iii)连接其它嵌段的接头(图1A)。

       抗原结合域可以是抗体片段,例如Fab、可变单链片段(scFv)或单链结构域抗体(sdAb),也可以是模拟抗体。另一种方法是使用细胞外区域的自然受体或配体来设计bsAbs(图1A)。抗体多聚化可采用的方式有线性基因融合、域交换策略以及自关联肽和蛋白质域(图1B)。目前有多种技术平台可用于设计bsAbs,并允许根据预期用途微调结合价、化学计量、大小、灵活性和药代动力学特性。


图1 bsAbs结构及已知的开发平台
       由于许多疾病的发生是多因素的,涉及多种受体、配体和信号级联,阻断或调节几种不同的病理因素和途径可能会提高治疗效果,因此科学家们一直在寻找能够同时调节多靶点的治疗方法。
       bsAbs的巨大潜力表现在同一分子上可实现两种特异性结合。根据这种独特的结合优势,科学家们设计出相应的多靶点给药策略,如桥接两种细胞类型(反式共结合)或使两个分子在同一细胞膜上结合(顺式共结合),bsAbs的结构优势使多靶点治疗这种概念变得更具可实施性。
bsAbs国内外进展
       自2014年开始,bsAbs的巨大潜力推动着全球范围内相关产业的快速发展,国内于2017年开始也在相关领域快速布局,且迎来了爆发式的增长。据报道,全球范围内共进行了193项bsAbs临床试验,中国发起或参与的研发制药企业进行了79项临床试验。在如此多的临床试验中,国内外制药企业在bsAbs的研究特点上存在着不小的差异。例如作用机制(MOA),目前国内外在研bsAbs MOA主要分为六个类别,见下表:

表1:国内外在研bsAbs作用机制分类

       据统计,在全球范围内,国际药企bsAbs MOA构建策略着重于T细胞招募(基于CD3活化T细胞,发挥细胞毒性作用)和双重免疫检查点阻滞,而国内企业则更偏向在双重免疫检查点阻滞。


图2 国内外bsAbs MOA分布情况
       此外,国内外药企在bsAbs研究的肿瘤类型分布上也存在着显著差异。国际药企bsAbs临床研究中,实体瘤(58%)和血液肿瘤(42%)各占近一半,血液肿瘤亚型包括淋巴瘤和白血病。而近91%的中国bsAbs临床研究位于实体瘤,血液肿瘤的研究仅占9%。
图3国内外bsAbs 靶标肿瘤情况
小结
       国内bsAbs MOA设计思路过于局限,肿瘤类别过于单一,绝大多数为实体瘤。因此,国内在抗肿瘤bsAbs研究方面还有很长的路要走,国内企业应该重新审视目前bsAbs靶点的分布,探索更丰富的肿瘤类型。
       为缩小与国际药企之间的差距,中国也在加紧步伐建设更全面的医药生态系统以及创建一个鼓励新药研发的环境。自2017年以来,中国国家药品监督管理局 (NMPA) 实施了一系列监管改革,优化药品审批管理流程,加快我国进口药品审批速度。在国家政策的引导下,越来越多的国内药企从专注于仿制药转向“一流”的新型抗肿瘤候选药物(包括bsAbs)研究,更多的抗癌药物也会被研究出来,最终给癌症患者带来新的希望。

参考文献:
[1] Sheridan C. Bispecific antibodies poised to deliver wave of cancer therapies.2021
[2] Zhonghan Zhang, Fan Luo, Jiaxin Cao, Feiteng Lu, et al. Anticancer bispecific antibody R&D advances: a study focusing on research trend worldwide and in China.2021
[3] Belén Blanco, Carmen Domínguez-Alonso, et al. Bispecific Immunomodulatory Antibodies for Cancer Immunotherapy.2021


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